Автореферат диссертации по теме "Влияние адаптации нейрональных популяций и мышечного утомления на обработку информации в слуховой сенсорной системе"

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Евстигнеева Мария Дмитриевна

Влияние адаптации нейрональных популяций и мышечного утомления на обработку информации в слуховой сенсорной системе

19.00.02 - Психофизиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 8«П Рщ

Санкт - Петербург 2010

004601696

Работа выполнена на кафедре высшей нервной деятельности и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Александров Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Кропотов Юрий Дмитриевич доктор биологических наук Малинина Евгения Сергеевна

Ведущее учреждение: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН

Защита диссертации состоится « ' ^ 2010 года в ^ £ часов на заседании

совета Д 212.232.10 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д.7/9.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им А.М.Горького Санкт-Петербургского государственного университета.

Автореферат разослан « 9 » ^/>-¿/^-2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Алексеев Н. П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Временное уменьшение ответов системы при повторных активациях механизмов их генерации - явление, чрезвычайно распространенное как на уровне организма (утомление), так и на нейрональном уровне (адаптация), и постоянно влияющее на нашу способность обрабатывать информацию.

Нейрональная адаптация, представленная на всех уровнях нервной системы (напр. Ulanovsky et al 2003; 2004), ранее рассматривалась чуть ли не как помеха для идеального кодирования информации. Между тем, становится все яснее, что способность к адаптации широко используется в алгоритмах кодирования и обработки информации нейрональными сетями мозга (Nelken et al, 2003).

В частности, с нейрональной адаптацией связывают повышение различимости стимулов (Müller et al., 1999), формирование сенсорного следа памяти (Ulanovsky et al., 2003), измерение времени (Hopfield and Brody, 2000; 2001; Buonomano, 2000). Один из важных механизмов слуховой коры, участие в котором нейрональной адаптации горячо обсуждается (Jaaskelainen et al., 2004 vi. Naatanen et al, 2005)) - генерация негативности рассогласования (HP). HP - повышенная негативность, возникающая на слуховом связанном с событиями потенциале (ПСС) в ответ на редкий девиантный стимул, встречающийся в последовательности стандартных стимулов (так называемая одцболл-парадигма), по сравнению с ответом на стандартный стимул, даже при отсутствии внимания к стимуляции (Naatanen et al., 1978; для обзора см. Наатанен, 1992). Ее связывают с автоматической детекцией изменений в стимуляции, которая далее может приводить к переключению внимания к стимулам. Традиционно считается, что HP отражает ответ специальных «детекторов изменения», сравнивающих входящую информацию с сенсорным следом в памяти предшествующей стимуляции. Однако неоднократно высказывалось предположение, что увеличенная относительно стандарта негативность в ответ на редкий девиантный стимул может быть связана с различиями в «рефрактерности» (стимул-специфической адаптации) нейрональных популяций, настроенных на акустические характеристики стандарта и девианта (напр. May et al., 1999; Jaaskelainen et al., 2004; Elangovan et al., 2005). Для устранения потенциального эффекта различий в рефрактерности было предложено сравнивать с ответом на девиантный стимул ответ на физически идентичный стимул, предъявленный среди множества равновероятных звуков с той же вероятностью, что и девиант в классической оддболл-парадигме (Schroger, Wolff, 1996; Jacobsen, Schroger, 2001, 2003; Jacobsen et al., 2003). При помощи этого метода существование «истинной» (не объясняемой различиями в рефрактерности) HP было подтверждено, однако значимость вклада различий в

рефрактерности в HP не была исследована. Эта проблема явно требует дальнейшего изучения.

Следующим упомянутым вопросом является участие нейрональной адаптации в измерении мозгом времени.

Очень привлекательным представляется предположение о кодирование времени в субсекундном диапазоне при помощи состояний нейрональной сети (state-dependent network model - STDN) (Buonomano & Merzenich 1995, Buonomano 2000). Согласно этой модели, простое наличие в нейрональной сети зависящих от времени свойств (нейрональная адаптация в том числе) делает ее способной обрабатывать время, поскольку оно кодируется в нелинейных изменениях состояния сети. Эксперименты с моделью подобной сети действительно показали, что она способна различать интервалы в диапазоне сотен миллисекунд и их последовательности, а ряд предсказаний, сделанных на основе модели, убедительно подтвердились в психофизиологических экспериментах (Buonomano 2000; Karmarkar, Buonomano, 2007).

Эта гипотеза, постулирующая весьма общие механизмы, разработана и проверена, главным образом, на «пустых» интервалах (интервалы тишины, начало и конец которых отмечены звуковыми маркерами). В данной работе модель впервые была проверена на «заполненных» интервалах (звуках).

На организменном уровне утомление, в том числе мышечное, представляет собой обычный феномен повседневной жизни человека, приобретая особую выраженность при некоторых расстройствах, (Zwarts et al., 200В) и может заметно взаимодействовать с процессами обработки информации, причем не только препятствовать, но и стимулировать их (Bills, 1927; Zijdewind et al., 2006). Данные о механизмах взаимовлияния между моторными и когнитивными процессами, весьма скудны. Между тем, этот вопрос кажется весьма интересным как с практической точки зрения, так и с точки зрения фундаментального исследования, предоставляя возможность глубокого проникновения в механизмы функционирования мозга.

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в изучении влияния адаптации нейрональных популяций и мышечного утомления на обработку информации слуховой системой. Экспериментальные задачи:

• исследовать вклад рефрактерности / стимул-специфической адаптации нейронных популяций в негативность рассогласования (HP).

• проверить, участвуют ли зависящие от времени изменения в нейрональной сети в оценке длительности звуков

• исследовать, принимают ли участие механизмы генерации НР в обработке длительностей коротких пауз, так же как и в обработке звуков

• изучить взаимодействие между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой, а именно: а) проследить влияние мышечного утомления на последовательные этапы обработки слуховой информации; б) оценить обратный эффект: влияние уровня, на котором идет когнитивный процесс, на развитие мышечного утомления

Научная новизна и практическая значимость работы. В работе был впервые непосредственно показан статистически значимый вклад в НР различий в состоянии рефрактерности стимул-специфических нейрональных популяций. Для психофизиологических исследований, где НР широко используется в ее традиционной интерпретации, важно, что с ростом вероятности предъявления девианта этот вклад становится достаточно мал, чтобы им можно было пренебречь. Предложены два способа получения «истинной» (не связанной с рефрактерностью) НР.

Получены результаты, свидетельствующие в пользу того, что в обработке длительностей коротких пауз и звуков участвуют разные механизмы. Впервые была описана НР на изменение длительности короткой (десятки миллисекунд) паузы на фоне непрерывной звуковой стимуляции, свидетельствующая о том, что на поздних стадиях обработки длительности звуки и паузы вовлекают сходные процессы.

Полученные данные о взаимовлиянии между одновременно выполняемыми когнитивным и моторным заданиями важны для оптимальной организации труда, а также для исследователей как моторных, так и когнитивных функций. Впервые показано влияние мышечного утомление на НР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Различия в рефрактерности/адаптации стимул-специфических нейрональных популяций вносят вклад в НР, существенный при низких вероятностях предъявления девианта, но НР не сводится полностью к этому вкладу

2. Обработка длительностей коротких звуков и пауз вовлекает различные механизмы на ранних стадиях, но сходные (генерация НР) на более поздних этапах.

3. Выполнение мышечной работы может влиять на обработку информации слуховой системой на ранних, довнимательных и предсознательных, этапах.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 6-м Форуме Федерации Европейского сообщества нейронаук, РЕ№ (Женева, 2008); 5-й Всероссийской конференции-школе по Физиологии слуха и речи (Санкт-Петербург, 2008); 39-й ежегодной конференции сообщества Нейронаук, БРИ (Чикаго, 2009); 49-й

ежегодной конференции общества Психофизиологических исследований (Берлин, 2009); 17-й ежегодной конференции сообщества когнитивных нейронаук (Монреаль, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, соответствующих Перечню ВАК, одна из них переведена на английский язык журналом Neuroscience and Behavioral Physiology; 5 тезисов докладов и материалов конференций.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 137 страницах, включает 15 рисунков, 1 таблицу, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов, их обсуждения, заключения, выводов, библиографического указателя из 297 источников и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Испытуемые: 58 человек с нормальным слухом, из них 15 человек (возраст 18-25 лет, 7 мужчин) участвовали в эксперименте 1, 11 (19-32 лет, 7 мужчин) - в эксперименте 2, 15 (19-25 лет, 5 мужчин) - в эксперименте 3 и 17 (19-33 лет, 8 мужчин, все правши) - в эксперименте 4.

Акустическая стимуляция: тоны 1000 Гц, 50 дБ в экспериментах 1 и 3 и 60 дБ в экспериментах 2 и 4, фронт нарастания / спада 10 мс в экспериментах 1 и 4 и 5 мс в экспериментах 2 и 3. В экспериментах 1-3 варьировалась длительность стимулов, в эксперименте 4 девиантный стимул отличался от стандартного частотой 1032 Гц. Стимулы предъявлялись бинаурально через наушники при помощи программы PSYTASK (В. А. Пономарев, Институт мозга, РАН, эксперименты 1 и 3) и Presentation 11.0 (www.neurobs.corn. эксперименты 2 и 4). Блоки стимулов всегда предъявлялись в случайном порядке, сбалансированном между испытуемыми.

Регистрация и обработка ЭЭГ. ЭЭГ записывали при помощи хлорсеребряных электродов, размещенных на поверхности головы в положениях Fz, Cz, Pz (эксперимент 1), F3, Fz, F4, СЗ, Cz, С4, Pz (эксперимент 3) и F3, Fz, F4, СЗ, Cz, С4, РЗ, Pz, Р4 (эксперимент 4) (Jasper, 1958), а также от обоих мастоидов. Референтный электрод находился на кончике носа, заземляющий - на лбу, электрод для регистрации электроокулограммы - чуть ниже наружного края левого глаза. Сопротивление электродов не превышало 5 кОм. ЭЭГ была отфильтрована в полосе 1-30 Гц. Эпохи, в которых ЭЭГ или ЭОГ сигнал превышал 100 мкВ, удалялись; изолиния корректировалась по ЮОмс предстимульному интервалу (в эксперименте 3 не корректировалась). В эксперименте 4 при помощи одного из каналов электроэнцефалографа регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ).

Использовались электроэнцефалографы «Телепат-104» ("Потенциал", Санкт-Петербург) с программой «WinEEG» (WinEEG v. 2.4, В. А. Пономарев, Институт мозга, РАН) (эксперименты 1 и 3) и «Неокортекс» ("Нейроботикс", Москва) (эксперимент 4).

Нажатия на кнопку (эксперимент 2 и 4) регистрировались при помощи программы Presentation 11.0 (www.neurobs.com).

Статистический анализ данных:дисперсионный анализ с повторными измерениями и, при необходимости, коррекциями Бонферрони и Гринхаус-Гейссера (Greenhouse, Geisser, 1959). В эксперименте 4 из-за скошенного распределения, для параметров ЭКГ использовалась логарифмическая трансформация. При вычислении корреляций в эксперименте 4 в целях уменьшения числа переменных для пространственных данных ПСС (амплитуды и латентные периоды IIP на всех отведениях) был выполнен анализ главных компонент с вращением факторных осей по методу Варимикс. Экспериментальные парадигмы: Эксперимент 1

Нейрональная адаптация и детекция изменений в слуховой системе. Вклад различий в адаптации стимул-специфических нейропальных популяций в негативность рассогласования.

Намереваясь оценить вклад рефрактерности в HP, мы предположили, что он будет увеличиваться с уменьшением вероятности предъявления девианта. Амплитуда HP увеличивается с уменьшением вероятности предъявления девианта (Naatanen et al., 1983). Следовательно, если предполагаемый вклад действительно имеет место, зависимость амплитуды HP, полученной методом, устраняющим различия в рефрактерности, от вероятности предъявления девианта, должна быть менее крутой, чем у традиционной HP. Таким образом, даже сравнительно небольшой связанный с различиями в рефрактерности вклад в HP мог бы быть выявлен.

Девиантный стимул, отличающийся по длительности, встречался с вероятностью 5%, 15% и 40%. Стимулы предъявлялись каждому испытуемому в следующих трех парадигмах для каждой из трех вероятностей, т.е. всего было 9 блоков стимулов.

1)Оддболл-парадигма (оддболл-1). Длительность стандартного стимула 100 мс, девиантного - 200 мс.

2)Обратная (реверсивная) оддболл-парадигма (оддболл-2). Стандартный стимул длительностью 200 мс, девиантный - 100 мс.

3)Последователыюсть равновероятных звуков (среди которых - тестовый 200-мс тон). С 5% вероятностями предъявлялся двадцать один звук с длительностями 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 и 300 мс.

Для обеспечения 15% встречаемости тестового стимула звуки длительностью 100, 130, 165, 200, 235,270 и 300 мс предъявлялись с вероятностями 14,25; 14; 14,25; 15; 14,25; 14 и 14, 25%, соответственно. Три звука длительностью 100, 200 и 300 мс встречались в третьей контрольной последовательности с вероятностями 30; 40 и 30%.

Межстимульный интервал (МСИ) составлял 810 мс, было минимум 150 предъявлений для каждой длительности. Испытуемые во время регистрации ЭЭГ не обращали внимания на стимулы и смотрели фильм с приглушенным звуком.

НР для каждой вероятности предъявления девианта вычислялась как разность между ответом на девиантные стимулы в блоке оддболл-1 и 1) ответом на стандартные стимулы в том же блоке - традиционная или классическая НР - НРтр\ 2) ответом на стандартные стимулы в соответствующем блоке оддболл-2 - НРрев; 3) ответом на 200-миллисекундные стимулы, предъявляемые с соответствующей вероятностью в контрольной последовательности - НРравн.

Для оценки величины НР использовалась площадь под разностной кривой на временном интервале, характерном для НР, где групповая усредненная разностная кривая значимо отклонялась от нуля. Для нахождения этих интервалов для каждой кривой были проведены поточечные одновыборочные 1-тесты.

Эксперимент 2

Нейроиальная адаптация и оценка времени в слуховой системе.

Кодирование длительностей звуков и пауз через состояние нейрональных сетей.

Чтобы проверить, участвуют ли зависящие от времени изменения в нейрональной сети в оценке длительности звуков, мы сравнили точность различения испытуемыми длительностей звуков и пауз, предъявленных с достаточными и недостаточными для возвращения системы в исходное состояние интервалами. Во втором случае, согласно предсказанию о невозможности «перезагрузки» БТОИ-механизма (Кагтагкаг, Виопогаапо, 2007), сравнение длительностей первого и второго стимулов должно затрудняться. Испытуемому предъявлялись пары из «заполненных» (звуки), или «пустых» (паузы, ограниченными 15-миллисекундными маркерами с теми же акустическими характеристиками, что и звуки) временных интервалов. Составляющие пару стандартный (Б) и тестовый (Б + Д) интервал следовали друг за другом в любом порядке. Испытуемый нажимал одну из двух клавиш, в зависимости от того, какой интервал из двух был длиннее. В случае верного ответа Д уменьшалась на 2% от в, в случае неверного -увеличивалась на столько же.

«Заполненные» интервалы лежали в субсекундном (от 50 до 100 мс, Б = 100 мс) и секундном (от 1000 до 1500 мс, Б = 1000 мс) диапазонах (в разных блоках); для проверки

возможного эффекта разделения частотных каналов, для диапазона коротких звуков (где этот эффект в первую очередь ожидался) был введен блок, где один из стимулов (случайным образом) заменялся на стимул частотой 4000 Гц. Для каждого из условий было два варианта предъявления стимулов - с длинным (800 мс) либо коротким (150 мс) МСИ между стимулами пары. Каждый блок включал 120 проб.

В качестве показателя различимости интервалов использовалась площадь под кривой, отражающей зависимость величины Д (которая, в свою очередь, определяется правильностью ответов) от номера пробы.

Эксперимент 3

Нейрональная адаптация и оценка времени в слуховой системе.

НР на изменение длительности короткого промежутка тишины на фоне непрерывной звуковой стимуляции.

Задачей эксперимента было выяснить, принимают ли участие механизмы генерации НР в обработке коротких пауз, так же как и в обработке звуков.

Звуковые стимулы предъявлялись в двух вариантах одцболл-парадигмы (опыт 1 и опыт 2), по два блока из 1000 проб в каждой. Во всех четырех блоках девиантное событие составляло 15 % проб, стандартное - 85 %. В опыте 1 событиями являлись паузы в звуковой стимуляции, появлявшиеся каждые 500 мс. В опыте 2 событиями были звуки предъявляемые с 500 мс межстимульным интервалом. В блоке 1 каждого опыта (длинный девиант) длительность стандартного события составляла 25 мс, девиантного - 50 мс. Блок 2 (короткий девиант) представлял собой реверсивные условия, то есть, теперь стандарт длился 50 мс, а девиант 25 мс. Испытуемые во время эксперимента читали книгу. Разностные кривые были получены вычитанием из ответа на звук / паузу, предъявленные как девиант, ответа на тот же самый звук / паузу, предъявленные в реверсивном блоке как стандарт. Средние амплитуды стандартных и девиантных ПСС и разностных кривых в 30-миллисекундном окне были вычислены вокруг пика негативности на групповых усредненных разностных кривых, отдельно для каждого типа стимула и направления изменения в стимуляции.

Эксперимент 4

Взаимовлияние между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой.

Для решения этой задачи мы использовали комбинацию из двух уровней физической нагрузки и трех когнитивных заданий, что позволяло оценить: 1) Эффекты продуцирования силы и мышечного утомления (взаимодействие нагрузки и времени) на последовательные этапы обработки слуховой информации. Компоненты ПСС служили

индексами протекания специфических этапов обработки. 2) Обратный эффект - влияние уровня, на котором происходит обработка акустической стимуляции (пассивное прослушивание, активное различение стимулов, активное различение плюс моторный ответ), на выполнение параллельного моторного задания.

Моторное задание: состояло в сжимании динамометра правой рукой с заданным уровнем силы (30 % предварительно измеренного максимального произвольного сокращения (МПС) - в утомительной сессии, и 7 % МПС - во время легкой сессии) на протяжении четырех последовательных блоков звуковой стимуляции (2,7 минут каждый, с 0,5-минутными перерывами). Моторное задание было объявлено приоритетным по отношению к когнитивному. Испытуемые видели заданный и текущий уровни силы в виде двух линий разного цвета на мониторе компьютера.

Когнитивные задания : 1) пассивное прослушивание акустических стимулов, предъявляемых в оддболл-парадигме (при этом испытуемые смотрели немое кино) 2) счет «про себя» девиантных стимулов той же последовательности (активное различение); 3) нажатие на кнопку левой рукой, с максимальной скоростью, в ответ на те же девианты (активное различение с моторным компонентом).

Звуковая стимуляция: в каждый из трех периодов: перед, во время (период двойного задания) и после моторного задания предъявлялось по 4 оддболл-блока, 200 стимулов каждый, МСИ 800 мс, межблоковый интервал 30 с. Вероятность предъявления девианта в последовательных блоках варьировала от 14 до 16 % (в среднем по периоду всегда 15 %), чтобы испытуемые не могли предсказывать их число в активных заданиях.

Регистрируемые параметры Длиннолатентные компоненты слуховых ПСС. Эпохи ЭЭГ были усреднены по каждым двум последовательным блокам каждого периода (фаза, три частично перекрывающиеся фазы на каждый период) и для целого периода, раздельно для каждого канала и типа стимула (рис 2 А).

Амплитуды и латентные периоды исследуемых компонентов слухового ПСС измерялись как максимальная (для позитивных волн) или минимальная (для негативных) средняя амплитуда в 10-мс окне в соответствующем интервале латентностей (табл. 1), и как середина этого окна, соответственно.

ЭКГ записи обрабатывались при помощи программы Spike. Средние R-R-интервалы (MeanlBI), стандартное отклонение R-R-интервалов (SDNN), стандартное отклонение последовательных разниц R-R-интервалов (SDSD), пропорция последовательных разниц > 50 мс от общего числа последовательных разниц R-R-интервалов (p50NN), пик в высокачастотной области спектра (ВЧ[мсл2], 0.15- 0.40 Гц), пик в низкочастотной

области спектра (НЧ[мсЛ2], 0.04-0.15 Гц), и отношение низкочастотного пика к высокочастотному (НЧ/ВЧ) были вычислены для каждых двух последовательных блоков каждого периода (фазы).

Табл. 1. Временные интервалы, в которых производился поиск пиков компонентов ПСС компонент П1 Н1 П2 HP Н2б ПЗа ПЗб

временное

окно, мс от 20 80 70 130 130-230 120-220 140-300 280-380 300-500 начала

стимула

волновая стандарт, стандарт, стандарт, разностная девиант, девиант, девиант,

форма пассивное пассивное пассивное кривая: счет, счет, счет,

задание задание задание девиант- нажатие нажатие нажатие

стандарт, на на на пассивное кнопку кнопку кнопку _задание_

МПС регистрировались каждый раз перед и после выполнения моторного задания как максимальное произвольное сжатие динамометра, усредненное за 5 сек.

Выполнение моторного задания оценивалось для каждого блока согласно 5-балльной шкале (5 - за 100% выполненной работы и минус 1 за каждые недовыполненные 25 %)

Уровень субъективного мышечного утомления оценивался перед началом задания и после каждого блока по 10-балльной шкале Борга (Borg, 1998).

Выполнение когнитивного задания. По каждой фазе вычислялись: для счета стимулов - средняя ошибка, как отношение модуля разницы между реально предъявленным числом девиантов и числом, названным испытуемым, к реально предъявленному числу девиантов; для нажатия на кнопку - средний латентный период правильных ответов (t), стандартное отклонение времени правильных ответов (std_t), процент пропущенных стимулов (от общего числа предъявленных девиантов) и процент «ложных тревог» (от общего числа нажатий на кнопку).

Результаты и обсуждение

I. Нейрональная адаптация и обработка информации слуховой системой. Эксперимент 1

Нейрональная адаптация и детекция изменений в слуховой системе. Вклад различий в адаптации стимул-специфических нейрональных популяций в негативность рассогласования.

Амплитуда HP, полученной методом, позволяющим исключить вклад различий в нейрональной рефрактерности (НРравн), была значимо меньше, чем амплитуды HP,

полученных двумя другими методами, и падала с увеличением вероятности предъявления девианта достоверно более полого (рис. 1 А).

Вклад рефрактерности, как было предсказано, уменьшался с увеличением вероятности предъявления девианта. НРравн была значимо меньше НРтр и НРрев при 5% вероятности, но для 15 % вероятности эффект уже становился не достоверным. Это объясняет, почему Jaconsen и Schroger (2003) не показали достоверного вклада рефрактерности в HP - они использовали 14% вероятность. Также, НРравн демонстрировала иное, чем НРтр и НРрев распределение по поверхности головы, что согласуется с представлениями о различиях в источниках генерации «истинной» HP и связанного с адаптацией компонента (Opitz et al., 2005).

Между оценками HP, полученными методами, допускающими вклад рефрактерности, достоверных различий обнаружено не было. Наши данные подтверждают предположение о том, что классическая HP содержит вклад, связанный с различиями в адаптации нейронных популяций, отвечающих на стандарт и на девиант. Устранение этого вклада не сводит негативность на разностной кривой к нулю, что подтверждает существование и основанной на памяти, «истинной» HP.

Наши результаты согласуются с данными других работ (напр. Kropotov et al., 2000; Opitz et al., 2005), однако непосредственно статистически значимый вклад различий в рефрактерности в HP показан впервые.

Итак, «истинную» HP можно получить: а) традиционным способом, если она записана при «безопасных» вероятностях предъявления девианта (которые могут быть различными для разных условий стимуляции); и б) как разность между ответом на оддболл-девиант и ответом на физически идентичный ему стимул, предъявленный с такой же вероятностью в отдельном блоке из равновероятных звуков.

Эксперимент 2

Нейропальпая адаптация и оценка времени в слуховой системе.

Кодирование длительностей звуков и пауз через состояние нейрональных сетей.

Различение «пустых» интервалов (пауз) на коротком (150 мс) интервале значимо ухудшалось, по сравнению с длинным (800 мс) интервалом, что согласуется с полученными ранее данными (Karmarkar, Buonomano, 2007). Однако подобного ухудшения не наблюдалось ни для одного из типов «заполненных» интервалов (звуки) (рис. 1 Б). В целом различение «пустых» интервалов было хуже, чем различение «заполненных». Наши результаты свидетельствуют в пользу того, что в обработке длительностей коротких пауз и звуков участвуют разные механизмы. В частности, если

оценка длительности «пустых» интервалов хорошо объясняется БТОМ-моделью, то в случае «заполненных» интервалов эта модель не работает.

Рис. 1. Основные результаты экспериментов 1 (А), 2 (Б) и 3 (В). (А) Зависимость величины НР, полученной методами, допускающими (НРтр и НРрев) и исключающим (.НРравн) вклад различий в рефрактерности, от вероятности предъявления девианта (усреднено для Ъг и Сг). (Б) Успешность различения длительностей различных временных интервалов при длинных и коротких МСИ между сравниваемыми интервалами (среднее и стандартная ошибка среднего). По оси абсцисс - тип интервала; по оси ординат - площадь под кривой зависимости величины отклонения (отклонение зависит от правильности ответов; чем больше площадь, тем хуже различение). (В) Групповые усредненные ПСС в отведении Сг на звуки и паузы, предъявленные в оддболл-парадигме. По оси абсцисс -время от начала изменения в стимуляции, мс (конец 25-мс стимула и середина 50-мс стимула). Стрелки указывают интервалы, где видна повышенная негативность в ответ на девиант.

Эксперимент 3

Нейроналышя адаптация и оценка времени в слуховой системе.

НР на изменение длительности короткого промежутка тишины на фоне непрерывной звуковой стимуляции.

Повышенная негативность во фронтальных и центральных областях, наблюдалась в ответ на изменение длительности как звука, так и паузы (рис. 1 В). В случае паузы она начиналась несколько раньше, но выглядела меньше по амплитуде, и не демонстрировала отчетливой инверсии на мастоидах. Как при обработке пауз, так и звуков, латентный период этой негативности был примерно на 60 мс короче в ответ на длинный девиант, чем на короткий. Похожую асимметрию при изучении НР на изменение продолжительности звука наблюдали и другие исследователи (№а1апеп ее а1., 1989а; .ГагатШо е1 а!., 1999; 2000). Наиболее вероятно, эта асимметрия обусловлена влиянием величины девиации на НР. Хотя как при удлинении, так и при укорочении звука / паузы в нашем эксперименте

продолжительность стимула изменяется вдвое, но при увеличении длительности (блок 1) она возрастает на 100%, а при уменьшении (блок 2) - сокращается только на 50%.

Итак, хотя на первый взгляд кажется, что звуки и паузы между ними представляют собой явления, совершенно различные по своей природе, и результаты эксперимента 2 предполагают принципиальные различия в механизме оценки их длительности, результаты эксперимента 3 свидетельствуют в пользу того, что обработка звуков и пауз, по крайней мере на уровне сравнения длительностей и мониторинга изменений в стимуляции, может задействовать сходные механизмы. Об упоминаниях HP на изменение длительности короткой паузы на фоне непрерывной стимуляции в литературе нам ничего не известно, очевидно, здесь она описывается впервые.

II. Мышечное утомление и обработка информации слуховой системой.

Эксперимент 4. Взаимовлияние между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой.

Мышечная работа с нагрузкой 30 % МПС, в отличие от нагрузки 7 % МПС, вызывала снижение МПС и постепенное ухудшение выполнения моторного задания, а также выраженное возрастание уровня субъективного утомления, то есть, действительно вела к существенному мышечному утомлению.

1. Влияние мышечного утомления на обработку информации слуховой системой. Самым ранним обнаруженным в этом эксперименте эффектом мышечной нагрузки было влияние утомления на амплитуду HP. На фронтальных, центральных и париетальных отведениях она значимо уменьшалась со временем во время «утомительной» мышечной нагрузки, но незначимо увеличивалась во время «легкой» работы. Амплитуда фронто-центральной HP отрицательно коррелировала с субъективной оценкой моторного утомления. В то же время, реверсия полярности на мастоидах скорее росла в ходе выполнения мышечной работы. Таким образом, похоже, что за наблюдаемое уменьшение амплитуды HP с развитием мышечного утомления ответственен фронтальный генератор, который связывают с некими последующими этапами обработки изменений, а не височный, отражающий детекцию изменений per se (напр. Rinne et al., 2005). Однако мышечные артефакты, возраставшие с развитием утомления, могли замаскировать истинное поведение HP на мастоидах; дополнительные исследования необходимы, чтобы уточнить, какой именно процесс затронут.

Связанные с мышечным утомлениям изменения были ранее продемонстрированы не только в тесно связанных с моторной функцией первичной и добавочной моторных областях, но и в правой фронтальной доле (Van Duinen et al., 2007), поясной коре (Korotkov et al., 2005; Van Duinen et al., 2007), и даже в височных областях АА и AI

(Korotkov et al., 2005). Процесс генерации HP может быть подвержен влиянию связанных с моторным утомлением изменений в одной или нескольких из этих областей. Причиной уменьшения амплитуды HP могла быть и боль в мышцах, сопровождающая утомительную работу, хотя влияние боли на HP было показано только для хронической боли (Dick et al., 2003).

Латентный период HP демонстрировал тенденцию к несколько большей продолжительности при 30 % МПС нагрузке, чем при 7 % МПС.

Наши результаты предполагают, что мышечное утомление (но не мышечная нагрузка per se), может влиять на обработку информации слуховой системой на ранних, предвнимательных и досознательных стадиях. Это может быть причиной по крайней мере части ухудшений в выполнении когнитивных заданий, показанных ранее во время выполнения мышечной работы (напр., Lorist et al., 2002; Zijdewind et al., 2006), и у пациентов с симптомом мышечной усталости (напр., Busichio et al., 2004). Тенденция амплитуды HP к росту во время «легкой» работы, согласуется с предположением, что в некотором диапазоне мышечные сокращения могут стимулировать когнитивную обработку (см. напр. Bills, 1927).

Амплитуда фронто-центральной HP позитивно коррелировала с такими показателями ЭКГ как SDSD, p50NN, и ВЧ, и негативно с НЧ/ВЧ. Латентность HP демонстрировала тот же паттерн (с противоположными знаками корреляционных коэффициентов) и отрицательную корреляцию с MeanIBI. Наиболее сильная взаимосвязь с амплитудой HP наблюдалась для ВЧ, отражающим активацию парасимпатической нервной системы (ПНС), в то время как латентность HP сильнее коррелировала с отношением НЧ/ВЧ -показателем симпатовагального баланса. Однако опосредующее влияние АНС не объясняло обнаруженного эффекта мышечной нагрузки на HP (метод частных корреляций).

Мы не обнаружили эффектов когнитивного задания, мышечной нагрузки или мышечного утомления на волну ПЗа, что согласуется с литературными данными (Schubert et al., 1998). Но в отличие от Schubert и его коллег, зафиксировавших лишь прогрессивное снижение амплитуды компонента в ходе эксперимента, мы наблюдали ее рост после утомительной мышечной нагрузки. Противоречие может объясняться различиями в экспериментальных парадигмах.

Амплитуда ПЗб, как неоднократно было показано ранее для ситуаций с одновременным выполнением двух задач (напр. Isreal et al., 1980; Strayer, Kramer, 1990), уменьшалась при введении второго задания (мышечной нагрузки) в обеих активных когнитивных задачах (счет и нажатие на кнопку)-, этот феномен интерпретировался в

терминах распределения ограниченных ресурсов системы произвольного внимания. Однако мы не обнаружили эффекта величины мышечной нагрузки на ПЗб (как и на среднее время правильных ответов), показанного в более ранних исследованиях (Schubert et al., 1998). Противоречие может объясняться меньшими различия между уровнями нагрузки в нашем эксперименте.

Для амплитуды ПЗб, записанной во время счета, был показан эффект взаимодействия уровня нагрузки и времени, но его направление было противоположно ожидаемому - для утомительной нагрузки амплитуда ПЗб демонстрировала тенденцию к росту. Возможно, здесь мы наблюдали скорее компенсаторные эффекты или адаптацию к условиям задачи. С таким взглядом согласуется и тенденция к уменьшению величины ошибки при выполнении когнитивного задания в течение этого же периода. Латентный период ПЗб во время выполнения утомительной работы увеличивался (достоверно для счета и маргинально значимо для нажатия на кнопку), чего практически не наблюдалось при «легкой» нагрузке. Возможно, эта тенденция и отражает влияние развития мышечного утомления на ПЗб. Единственным поведенческим параметром, для которого мы показали значимое влияние утомления, оказался процент пропущенных стимулов.

Итак, когнитивное и моторное задание, по-видимому, могут взаимодействовать на разных уровнях.

2. Влияние когнитивного задания на развитие мышечного утомления

Мы обнаружили, что: 1) субъективное мышечное утомление при утомительной мышечной работе развивалось медленнее, когда одновременное когнитивное задание вовлекало моторный компонент (нажатие на кнопку), по сравнению с пассивным прослушиванием (рис. 2 Б); 2) сила МПС демонстрировала тенденцию снижаться сильнее после мышечной работы с пассивным прослушиванием акустических стимулов, по сравнению с активным их различением (рис. 2 Г); 3) выполнение моторного задания было лучше для активного задания с моторным компонентом, по сравнению с пассивным прослушиванием; активное различение без моторного компонента занимало промежуточное положение и от обоих других заданий достоверно не отличалось (рис. 2В).

Таким образом, во время активного задания с моторным компонентом была выполнена наибольшая физическая работа, но был зарегистрирован наименьший уровень субъективного утомления. Наименьшее количество работы, но наибольшее утомление, были отмечены для пассивного задания. Активное различение без моторного компонента занимало промежуточное положение, не отличаясь достоверно от обоих крайних вариантов.

Наши результаты свидетельствуют, что выполнение когнитивного задания, по меньшей мере, включающего моторный компонент, может замедлять развитие утомления от одновременно выполняемой мышечной работы. Они согласуются с идеями И. М. Сеченова об активном отдыхе, высказанными еще в 19 веке, а также дополняют недавно полученные данные о влиянии на развитие утомления ментальной активности в паузах между физической работой (Ма1Ыаз$сп й а1., 2008). Выраженный эффект наличия моторного компонента в когнитивном задании свидетельствует скорее всего о наличии взаимодействий между моторным и «когнитивным» заданиями и на уровне моторной коры.

СХЕМА ЭКСПЕРИМЕНТА

а о» звуковые стимулы Ря блок1 блок2 блокЗ 6лок4 30с

................ Н0НШШЮ1

!§ ii:hi;hiomi:i

2<= 7 е.

фаза! фаза2 фазаЗ

СУБЪЕКТИВНОЕ МЫШЕЧНОЕ УТОМЛЕНИЕ (IIO ШКАЛЕ ЕОРГА CR IO)

-*- пассивн., 30% МПС •*• счет, 30% МПС №11») »011101 кнопка, 30% МПС

i oí пассивн., 7% МПС IU1 j. счет, 7% МПС ,. кнопка, 7% МПС,

периоды: перед во время А

УСПЕШНОСТЬ ВЫПОЛНЕНИЯ МОТОРНОГО ЗАДАНИЯ

блок 3 блок 4

Б перед блок1 блок2 блокЗ блок4 после во время УМЕНЬШЕНИЕ МПС ПОСЛЕ МЫШЕЧНОМ % НАГРУЗКИ и30%мпс

] □ 7% МПС

пассивное счет нажатие задание на кнопку

Рис. 2. Влияние когнитивного задания на выполнение мышечной работы и развитие мышечного утомления. (А) Схема эксперимента 4. (Б)-(Г) Эффекты одновременно выполняемого когнитивного задания на развитие субъективного мышечного утомления (Б), успешность выполнения моторного задания (В) и МПС после нагрузки (Г)

1. Различия в рефрактерности нейрональных популяций вносят значимый вклад в компонент позднего слухового вызванного потенциала негативности рассогласования (HP). Вклад этот уменьшается с возрастанием вероятности предъявления вызывающего HP девиантного стимула. Однако HP не сводится полностью к различиям в рефрактерности. Существует «безопасный интервал» вероятностей девианта, где вклад различий в рефрактерности в HP становится пренебрежимо мал, что позволяет получать «истинную» (традиционно интерпретируемую) негативность рассогласования обычным методом.

2. Подтверждена роль зависящих от времени изменений в нейрональных сетях (включая нейрональную адаптацию) в обработке длительностей «пустых интервалов» (пауз, ограниченных звуковыми маркерами), но не «заполненных интервалов» (звуков). Наши данные предполагают наличие принципиальных различий в механизмах обработки длительности этих двух типов стимулов.

3. Впервые получена HP на изменение длительности короткой паузы на фоне непрерывной звуковой стимуляции. Таким образом, на поздних стадиях обработки временной информации (сравнение длительностей, мониторинг изменений в стимуляции) звуки и паузы могут вовлекать сходные механизмы. Наши данные свидетельствуют в пользу наличия специализированного «детектора изменений длительности пауз».

4. Впервые показано, что, помимо предполагаемого ранее эффекта моторного задания на распределение ресурсов произвольного внимания, может иметь место связанное с мышечным утомлением уменьшение амплитуды HP. Таким образом, мышечное утомление может влиять на когнитивные процессы на очень ранних, «довнимательных» и «предсознательных», стадиях.

5. Выполнение когнитивного задания, особенно с вовлечением моторного компонента (нажатие на кнопку), может значимо влиять на развитие мышечного утомления.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Евстигнеева М. Д., Александров А. А. «Негативность рассогласования: вклад различий в рефрактерности стимул-специфических нейрональных популяций.» Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2008; 94 (10) : 1147-1157; в англ. варианте: Evstigneeva М. D., Alexandrov A. A. "Mismatch Negativity: The Contribution of Differences in the Refractoriness of Stimulus-Specific Neuron Populations". Neuroscience and Behavioral Physiology: 2009; 39 (9): 833-840.

2. Евстигнеева M. Д., Александров А. А. «Возникновение негативности рассогласования в ответ на изменение длительности короткой паузы на фоне

непрерывной звуковой стимуляции.» Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2009; 95 (9) : 998-1006.

3. Evstigneeva M. D„ Alexandrov A. A. "Contribution of difference in refractoriness state of the feature specific neuronal populations to the MMN." 6-th FENS, Abstr., vol.4, 188.9,2008

4. Евстигнеева M. Д., Александров А. А. "Негативность рассогласования: ответ «детектора изменений», или различия в рефрактерности афферентных нейрональных популяций?" 5-я Российская конференция-школа по Физиологии слуха и речи. Тезисы докладов. Санкт-Петербург, 2008.18-19.

5. Evstigneeva M. D., Alexandrov A. A., Mathiassen S.-E., Lyskov E. "Muscular work and preattentive cognitive processing: motor fatigue reduces MMN amplitude in healthy adults." Program No. 451.29. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009. Online.

6. Evstigneeva M. D., Alexandrov A. A., Mathiassen S.-E., Lyskov E. "Muscle fatigue and cognitive task performance, mechanisms of interaction" Society for Psychophysiological Research 49th Annual Meeting Program Addendum (http://www.sprweb.org/meeting/past_mtng/2009/docs/2009_Program_Addendum.pdf)

7. Evstigneeva M. D., Kislyuk D., Alexandrov A. A. "Are gaps the sounds with zero intensity? A study of empty and filled interval timing in subsecond range in human auditory system." Cognitive Neuroscience Society 2010 Meeting program, suppl. of Journal of Cognitive Neuroscience, D 73, pp • 133 (http://www.cnsmeeting.org/documents/CNS2010_Program.pdf)

Подписано в печать 05.04.2010 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ № 1574.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д.24, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Содержание диссертации автор научной статьи: кандидат биологических наук , Евстигнеева, Мария Дмитриевна, 2010 год

Введение.

Глава 1. Нейрональная адаптация, мышечное утомление и обработка информации слуховой системой: современные представления.

I. Нейрональная адаптация и обработка информации слуховой системой. Нейрональная адаптация.

1. Нейрональная адаптация и детекция изменений в слуховой системе. Негативность рассогласования и взгляды на нее.

2. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе. Кодирование длительностей звуков и пауз через состояние нейрональных сетей.

HP на изменение длительности короткого промежутка тишины на фоне непрерывной звуковой стимуляции.

II. Мышечное утомление и обработка информации.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

I. Нейрональная адаптация и обработка информации слуховой системой.

Эксперимент 1. Нейрональная адаптация и детекция изменений в слуховой системе - связанный с рефрактерностью вклад в негативность рассогласования.

Эксперимент 2. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе. Кодирование длительностей звуков и пауз через состояние нейрональных сетей.

Эксперимент 3. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе. HP на изменение длительности короткого промежутка тишины на фоне непрерывной звуковой стимуляции.

П. Мышечное утомление и обработка информации слуховой системой.

Эксперимент 4. Взаимовлияние между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой.

Глава 3. Результаты исследования.

I. Нейрональная адаптация и обработка информации слуховой системой

Эксперимент 1. Нейрональная адаптация и детекция изменений в слуховой системе - связанный с рефрактерностью вклад в негативность рассогласования.

Эксперимент 2. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе. Кодирование длительностей звуков и пауз через состояние нейрональных сетей.

Эксперимент 3. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе. HP на изменение длительности короткого промежутка тишины на фоне непрерывной звуковой стимуляции.

П. Мышечное утомление и обработка информации слуховой системой.

Эксперимент 4. Взаимовлияние между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой.

1. Влияние мышечного утомления на обработку информации слуховой системой.

2. Влияние когнитивного задания на развитие мышечного утомления.

Глава 4. Обсуждение.

I. Нейрональная адаптация и обработка информации слуховой системой.

Эксперимент 1. Нейрональная адаптация и детекция изменений в слуховой системе - связанный с рефрактерностью вклад в негативность рассогласования.

Эксперимент 2. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе. Кодирование длительностей звуков и пауз через состояние нейрональных сетей.

Эксперимент 3. Нейрональная адаптация и тайминг в слуховой системе.

HP на изменение длительности короткого промежутка тишины на фоне непрерывной звуковой стимуляции.

П. Мышечное утомление и обработка информации слуховой системой.

Эксперимент 4. Взаимовлияние между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой.

1. Влияние мышечного утомления на обработку информации слуховой системой.

2. Влияние когнитивного задания на развитие мышечного утомления.

Введение диссертации по психологии, на тему "Влияние адаптации нейрональных популяций и мышечного утомления на обработку информации в слуховой сенсорной системе"

Актуальность темы. Временное уменьшение ответов системы при повторных активациях механизмов их генерации - явление, чрезвычайно распространенное как на уровне организма (утомление), так и на нейрональном уровне (адаптация), и постоянно влияет на нашу способность обрабатывать информацию.

Нейрональная адаптация, широко распространенная на всех уровнях нервной системы, и приобретающая чрезвычайную выраженность в корковых ее отделах, проявляющаяся во множественных временных шкалах и широко варьирующая в своих проявлениях в зависимости от характера стимуляции (см. напр. Ulanovsky et al 2003; 2004), ранее рассматривалась чуть ли не как помеха для идеального кодирования информации. Между тем, становится все яснее, что способность к адаптации широко используется в алгоритмах кодирования и обработки информации нейрональными сетями мозга. Высказывалось даже предположение, что способность к адаптации является основным механизмом обработки информации слуховой корой (напр. Nelken et al, 2003). Однако как же именно используется это столь широко представленное здесь свойство остается довольно мало понятным. Между тем, прояснение этого вопроса представляется весьма важным для понимания принципов работы мозга.

Среди функций нейрональной адаптации называют: оптимизацию процесса кодирования информации (напр. Ohzawa et al., 1982; Phillips and Cynader, 1985; Kandel et al., 2000; Fairhall et al., 2001); повышение различимости стимулов (напр. MUller et al., 1999), формирование сенсорного следа памяти (Ulanovsky et al., 2003), измерение времени (Hopfield and Brody, 2000; 2001; Buonomano, 2000), участие в разделении звуковых потоков, формировании объектов, и анализе сложных аудиторных планов (напр. Nelken et al, 2003).

Один из важных механизмов слуховой коры, участие в котором нейрональной адаптации горячо обсуждается (напр. Jaaskelainen et al., 2004 vs

Naatanen et al, 2005)) - генерация негативности рассогласования (HP). HP -повышенная негативность, возникающая на слуховом связанном с событиями потенциале (ПСС) в ответ на редкий девиантный стимул, по сравнению с ответом на стандартный стимул (Naatanen et al., 1978; для обзора см. Наатанен, 1992). Ее связывают с автоматической детекцией изменений в стимуляции, которая далее может приводить к переключению внимания к стимулам. Традиционно считается, что HP отражает ответ специальных «детекторов изменения», сравнивающих входящую информацию с сенсорным следом в памяти предшествующей стимуляции. Однако неоднократно высказывалось предположение, что увеличенная относительно стандарта негативность в ответ на редкий девиантный стимул может быть связана с различиями в «рефрактерности» (стимул-специфической адаптации) нейрональных популяций, настроенных на акустические характеристики стандарта и девианта (напр. May et al., 1999; Jaaskelainen et al., 2004; Elangovan et al., 2005). Для устранения потенциального эффекта различий в рефрактерности было предложено сравнивать с ответом на девиантный стимул ответ на физически идентичный стимул, предъявленный среди множества равновероятных звуков с той же вероятностью, что и девиант в оддболл-парадигме (Schroger, Wolff, 1996; Jacobsen, Schroger, 2001, 2003; Jacobsen et al., 2003). При помощи этого метода существование «истинной» (не объясняемой различиями в рефрактерности) HP было подтверждено, однако значимость вклада различий в рефрактерности в HP не была исследована. Эта проблема явно требует дальнейшего изучения.

Следующим упомянутым вопросом является участие нейрональной адаптации в измерении мозгом времени.

Очень привлекательным представляется предположение о кодирование времени в субсекундном диапазоне при помощи состояний нейрональной сети (state-dependent network model - STDN) (Buonomano & Merzenich 1995, Buonomano 2000). Согласно этой модели, простое наличие в нейрональной сети зависящих от времени свойств (нейрональная адаптация в том числе) делает ее способной обрабатывать время, поскольку оно кодируется в нелинейных изменениях состояния сети. Эксперименты с моделью подобной сети действительно показали, что она способна различать интервалы в диапазоне сотен миллисекунд и их последовательности, а ряд предсказаний, сделанных на основе модели, убедительно подтвердились в психофизиологических экспериментах (Buonomano 2000; Karmarkar, Buonomano, 2007).

Однако эта гипотеза, хотя и обсуждающая весьма общие процессы, в основном разработана и хорошо проверена исключительно на «пустых» интервалах (интервалы тишины, начало и конец которых отмечены звуковыми маркерами), и никогда не была проверена на «заполненных» интервалах (то есть звуках). Между тем, оценка длительностей звуков представляет не меньший интерес. Она могла бы осуществляться за счет тех же процессов, что и оценка длительностей пауз, или же вовлекать отличные механизмы.

На организменном уровне утомление, в свою очередь, также представляет собой обычный феномен повседневной жизни человека, приобретая особую выраженность при некоторых расстройствах, (напр. Zwarts et al., 2008) и может заметно взаимодействовать с процессами обработки информации, причем не только препятствовать, но и стимулировать их (напр. Bills, 1927; Zijdewind et al., 2006). Однако механизмы взаимовлияния между моторными и когнитивными процессами во многом остаются неясными (см. напр. Куликов, 1989). Между тем, этот вопрос кажется весьма интересным как с практической точки зрения, так и с точки зрения фундаментального исследования, предоставляя возможность глубокого проникновения в механизмы функционирования мозга.

Эта работа представляет собой собрание сравнительно самостоятельных исследований, посвященных исследованию эффектов нейрональной адаптации («утомление» на нейрональном уровне) и мышечного утомления (утомление на уровне организма) на обработку информации слуховой системой.

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в изучении влияния адаптации нейрональных популяций и мышечного утомления на обработку информации слуховой системой. Были поставлены следующие экспериментальные задачи:

1. Исследовать вклад рефрактерности / стимул-специфической адаптации нейронных популяций в негативность рассогласования (HP).

Для решения этой задачи, мы предположили, что связанный с различиями в рефрактерности вклад в HP будет увеличиваться с уменьшением вероятности предъявления девианта. Известно, что амплитуда HP с уменьшением вероятности предъявления девианта растет (Naatanen et al., 1983). Следовательно, если предполагаемый вклад действительно имеет место, зависимость амплитуды HP, полученной методом, устраняющим различия в рефрактерности, от вероятности предъявления девианта, должна быть менее крутой, чем у традиционной HP. Таким образом, исследуя зависимость амплитуды HP, оцененной методами, допускающими и устраняющим возможный связанный с рефрактерностью вклад, от вероятности предъявления девианта, мы могли бы выявить даже сравнительно небольшой связанный с различиями в рефрактерности вклад в HP.

2. Проверить, участвуют ли зависящие от времени изменения в нейрональной сети в оценке длительности звуков.

Для решения этой задачи, мы сравнили точность различения испытуемыми длительностей звуков и пауз, предъявленных с достаточными и недостаточными для возвращения системы в исходное состояние интервалами. Во втором случае, согласно предсказанию о невозможности «перезагрузки» STDN-механизма (Karmarkar, Buonomano, 2007), сравнение длительностей первого и второго стимулов должно затрудняться. Были исследованы звуки, длительность которых лежала в субсекундном (от 50 до 100 мс) и секундном (от

1000 до 1500 мс) диапазонах; для проверки возможного эффекта разделения частотных каналов, для диапазона коротких звуков (где этот эффект в первую очередь ожидался) был введен блок, где один из сравниваемых стимулов заменялся на стимул частотой 4000Гц.

3. Исследовать, принимают ли участие механизмы генерации HP в обработке коротких пауз, так же как и в обработке звуков.

Для решения этой задачи, мы использовали парадигму, «зеркальную» традиционной для получения HP на изменения длительности звука: на фоне непрерывной звуковой стимуляции испытуемому предъявлялись короткие паузы, продолжительность которых изредка изменялась (уменьшалась либо увеличивалась). Для сравнения с ответом на «изменившуюся» (девиантную) паузу использовался ответ на паузу той же продолжительности, предъявленную в реверсивном блоке (блок, в котором стандарт и девиант меняются местами) в качестве стандарта. Таким образом, разница между ответами, в случае ее обнаружения, может объясняться только реакцией на внезапное изменение продолжительности паузы, а не несовпадением ответов на включение и выключения стимулов. Ответы на увеличение и уменьшение продолжительности паузы были сопоставлены с HP на изменение длительности звука для тех же временных параметров стимуляции.

4. Изучить взаимодействие между мышечным утомлением и обработкой информации слуховой системой, а именно: а) проследить влияние мышечного утомления на последовательные этапы обработки слуховой информации; б) оценить обратный эффект: влияние уровня, на котором идет когнитивный процесс, на развитие мышечного утомления.

Для решения этой задачи, мы использовали комбинацию из двух уровней физической нагрузки (утомительные и «легкие» изометрические сокращения) и трех когнитивных заданий (пассивное прослушивание акустических стимулов в оддболл-парадигме, счет девиантов и нажатие на кнопку в ответ на девианты). Это позволяло: А) разделить и оценить эффекты продуцирования силы и мышечного утомления (как взаимодействие нагрузки и времени) на последовательные этапы обработки слуховой информации. Компоненты ПСС в ответ на акустические стимулы служили индексами протекания специфических этапов обработки слуховой информации. Б) Оценить обратный эффект — влияние уровня, на котором происходит обработка акустической стимуляции (пассивное прослушивание, активное различение стимулов, активное различение плюс моторный ответ), на выполнение параллельного моторного задания.

Научная новизна и практическая значимость работы.

В работе был впервые непосредственно показан статистически значимый вклад в HP различий в состоянии рефрактерности стимул-специфических нейрональных популяций. Для психофизиологических исследований, где HP широко используется в ее традиционной интерпретации, важно, что с ростом вероятности предъявления девианта этот вклад становится достаточно мал, чтобы им можно было пренебречь. Предложены два способа получения «истинной» (не связанной с рефрактерностью) HP.

Получены результаты, свидетельствующие в пользу того, что в обработке длительностей коротких пауз и звуков участвуют разные механизмы. Подтверждено участие STDN-механизмов в обработке длительностей коротких пауз, но не звуков.

Впервые была описана HP на изменение длительности короткой (десятки миллисекунд) паузы на фоне непрерывной звуковой стимуляции, свидетельствующая о том, что на поздних стадиях обработки длительности звуки и паузы вовлекают сходные процессы. Кроме того, разные типы HP по-разному чувствительны к различным патологиям центральной нервной системы и, возможно, могут служить специфическими маркерами определенных нарушений. Таким образом, новый описанный тип HP потенциально открывает новые возможности для использования HP в клинической и исследовательской практике.

Полученные данные о взаимовлиянии между одновременно выполняемыми когнитивным и моторным заданиями важны для оптимальной организации труда, а также для исследователей как моторных, так и когнитивных функций. Впервые показано влияние мышечного утомление на HP.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Различия в рефрактерности/адаптации стимул-специфических нейрональных популяций вносят вклад в HP, существенный при низких вероятностях предъявления девианта, но HP не сводится полностью к этому вкладу

2. Обработка длительностей коротких звуков и пауз вовлекает различные механизмы на ранних стадиях, но сходные (генерация HP) на более поздних этапах.

3. Выполнение мышечной работы может влиять на обработку информации слуховой системой на ранних, довнимательных и предсознательных, этапах.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 6-м Форуме Федерации Европейского сообщества нейронаук, FENS (Женева, 2008); 5-й Всероссийской конференции-школе по Физиологии слуха и речи (Санкт-Петербург, 2008); 39-й ежегодной конференции сообщества Нейронаук, SFN (Чикаго, 2009); 49-й ежегодной конференции общества

Психофизиологических исследований (Берлин, 2009); 17-й ежегодной конференции сообщества когнитивных нейронаук (Монреаль, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, соответствующих Перечню ВАК, одна из них переведена на английский язык журналом Neuroscience and Behavioral Physiology; 5 тезисов докладов и материалов конференций.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 137 страницах, включает 15 рисунков, 1 таблицу, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов, их обсуждения, заключения, выводов, библиографического указателя из 297 источников и приложения.

Заключение диссертации научная статья по теме "Психофизиология"

1. Различия в рефрактерности нейрональных популяций вносят значимый вклад в негативность рассогласования, причем вклад этот уменьшается с возрастанием вероятности предъявления девиантного стимула. В то же время, феномен негативности рассогласования не сводится полностью к различиям в рефрактерности, что свидетельствует о наличии какого-то еще источника (предположительно это «истинный» детектор изменений).

2. Существует «безопасный интервал» вероятностей девианта, где вклад различий в рефрактерности в записываемую с поверхности головы HP становится пренебрежимо мал, что позволяет получать «истинную» (традиционно интерпретируемую) негативность рассогласования.

3. В оценку длительностей «пустых» (пауз) и «заполненных» (звуков) временных интервалов вовлечены принципиально разные механизмы. Зависящие от времени изменения в нейрональных сетях (включая нейрональную адаптацию), похоже, участвуют в обработке длительностей «пустых», но не «заполненных» интервалов.

4. Изменение продолжительности короткой паузы на фоне непрерывной стимуляции, подобно изменению длительности звука, запускает механизм генерации HP. Таким образом, на поздних стадиях обработки временной информации (сравнение стимулов) звуки и паузы вовлекают сходные механизмы. Наши данные свидетельствуют в пользу наличия специализированного «детектора изменений длительности пауз».

5. Помимо предполагаемого ранее эффекта мышечной нагрузки и утомления на распределение ресурсов произвольного внимания, мышечное утомление может уменьшать также амплитуду негативности рассогласования. Таким образом, мышечное утомление влияет на когнитивные процессы на очень ранних, предвнимательных и досознательных стадиях.

6. Выполнение когнитивного задания, особенно с вовлечением моторного компонента (нажатие на кнопку), может значимо влиять на развитие мышечного утомления.

Заключение

Итак, нам удалось показать, что различия в рефрактерности нейрональных популяций действительно вносят значимый вклад в негативность рассогласования, причем вклад этот уменьшается с возрастанием вероятности предъявления девиантного стимула. В то же время, феномен негативности рассогласования не сводится полностью к различиям в рефрактерности, что свидетельствует о наличии какого-то еще источника. Предположительно это «истинный» (связанный с сенсорной памятью) детектор изменений. Предполагается, что оба источника могут участвовать в / лежать в основе детекции изменений в стимуляции (напр. Jacobsen, Schroger, 2003). Однако вопрос распределения функций между ними все еще ждет своего исследователя.

Мы показали наличие «безопасного интервала» вероятностей девианта, где вклад различий в рефрактерности в записываемую с поверхности головы HP становится пренебрежимо мал, что позволяет получать «истинную» (традиционно интерпретируемую) негативность рассогласования. Таким образом, по меньшей мере, два способа позволяют получить «истинную» HP: а) предложенный Jacobsen, Schroger метод вычисления HP как разности между ответом на оддболл-девиант и ответом на физически идентичный ему стимул, предъявленный с такой же вероятностью в отдельном блоке из равновероятных звуков; б) традиционный способ при «безопасных» (достаточно высоких) вероятностях предъявления девианта. Пороги «безопасности», как ожидается, будут варьировать для различных параметров стимуляции. Возможно, дополнительные исследования помогут установить какие-либо закономерности в этом процессе.

Мы подтвердили роль зависящих от времени изменений в нейрональных сетях (включая нейрональную адаптацию) в обработке длительностей «пустых» (пауз, ограниченных звуковыми маркерами), но не «заполненных» (звуков) интервалов. Таким образом, наши данные предполагают наличие принципиальных различий в оценке длительностей этих типов стимулов. Также это свидетельствует против гипотезы единых внутренних часов. Безусловно, нейрональная адаптация может быть вовлечена и в обработку длительностей «заполненных» интервалов, но, вероятно, в ином виде, нежели предполагает STDN-модель.

Мы впервые описали HP-подобный ответ на изменение продолжительности короткой паузы на фоне непрерывной стимуляции в оддболл-парадигме. Зарегистрированная нами реакция на изменение длительности паузы не обнаруживала обычной для HP достоверной инверсии на мастоидах, однако демонстрировала такую же, как и у других типов HP, зависимость от величины девиации стимула. Мы склонны интерпретировать этот ответ как скорее особый тип HP, чем как какой-либо другой наблюдающийся на разностной кривой феномен. По-видимому, изменение длительности короткой паузы, подобно изменению длительности звука, запускает механизм генерации HP. Следовательно, на поздних стадиях обработки временной информации (сравнение стимулов) звуки и паузы вовлекают сходные механизмы. Наши данные свидетельствуют в пользу наличия специализированного «детектора изменений длительности пауз».

Используя два уровня мышечной нагрузки и компоненты ПСС в качестве индексов протекания специфических стадий обработки слуховой информации, мы обнаружили, что помимо предполагаемого ранее эффекта мышечной нагрузки и утомления на распределение ресурсов произвольного внимания, мышечное утомление может влиять и на более ранние и автоматические процессы. В частности, мышечное утомление (но не мышечная нагрузка как таковая) может уменьшать амплитуду фронтального субкомпонента негативности рассогласования. При этом легкая мышечная нагрузка приводила скорее к недостоверному увеличению ее амплитуды. Эти эффекты могут объяснять по-крайней мере часть зарегистрированных ранее эффектов мышечной нагрузки на одновременное выполнение когнитивного задания. Таким образом, мышечное утомление может влиять на когнитивные процессы на очень ранних, предвнимательных и досознательных стадиях.

Кроме того, нами были обнаружены и обратные эффекты: выполнение когнитивного задания, особенно с вовлечением моторного компонента (нажатие на кнопку), может значимо влиять на развитие мышечного утомления. Важность роли моторного компонента предполагает наличие выраженных неспецифических (по отношению к конкретной мышце) взаимодействий скорее всего на уровне моторной коры. Эти закономерности согласуются с идеями еще М.И. Сеченова об активном отдыхе и могут быть интересными как с точки зрения оптимизации труда, так и в исследовательской практике, где нажатие на кнопку порой используется в качестве единственного показателя выполнения когнитивного задания.

Итак, обработка слуховой информации вовлекает эффекты как со стороны нейрональной адаптации («утомление» на нейрональном уровне), так и со стороны моторной системы (утомление на уровне организма). Исследование подобных взаимовлияний может способствовать глубокому проникновению как в механизмы функционирования как каждой из участвующих систем, так и мозга как целого.

Список литературы диссертации автор научной работы: кандидат биологических наук , Евстигнеева, Мария Дмитриевна, Санкт-Петербург

1. Александров А. А., Бабанин М. Е. Негативность рассогласования в вызванных потенциалах при использовании акустических стимулов небольшой продолжительности. Физиология человека, 2000, 26 (6), 111115

2. Александров А. А., Бабанин М. Е., Станкевич JI. Н. Механизмы генерации негативности рассогласования и их роль при распознавании акустических сигналов короткой длительности. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, 2002, 88 (7), 809-816.

3. Александров А. А., Старостина JL В., Станкевич JI. Н. Особенности вызванных потенциалов мозга человека при распознавании коротких акустических стимулов, различающихся по частоте. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, 20036, 89 (8), 913-918.

4. Вартанян И.А., Малинина Е.С. Избирательность нейронов слухового отдела среднего мозга мыши к направлению перемещения спектральных вырезок в широкополосном шуме. Российский Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2002, 88 (9), 1133-1145

5. Гнездицкий В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. Медиком, Таганрог, 1997.

6. Куликов Г.А. Слух и движение. Изд-во «Наука», 1989

7. Малинина Е.С. Нейроны заднего холма мыши, чувствительные к направлению спектральных изменений в широкополосном шуме. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2001, 37 (6), 515-518.

8. Малинина Е.С., Вартанян И.А. Тормозно-возбудительные взаимодействия в рецептивных полях слуховых нейронов, избирательных к направлению перемещения спектральных контрастов. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2003, 39 (3), 260-270

9. Ю.Наатанен Р. Внимание и функции мозга. Изд-во Московского университета, 1998

10. П.Сеченов И.М. Физиология нервных центров (1891)// Избранные произведения. М., 1956.

11. Aaltonen О., Tuomainen J., Laine М., Niemi P., Nyrke Т. Discrimination of speech and non-speech sounds by brain-damaged subjects: Electrophysiological evidence for distinct perceptual processes. Suomi. 1991, 89-100.

12. Abbott LF, Varela JA, Sen K, Nelson SB. Synaptic depression and cortical gain control. Science. 1997, 275, 220-224.

13. Ahveninen J., Escera C., Polo M.D., Grau C., Jaaskelainen I.P. Acute and chronic effects of alcohol on preattentive auditory processing as reflected by mismatch negativity. Audiol. Neurotol., 2000, 5, 303-311.

14. Albrecht DG, Farrar SB, Hamilton DB. Spatial contrast adaptation characteristics of neurones recorded in the cat's visual cortex. J Physiol. 1984, 347, 713-739.

15. Alho K. Cerebral generators of mismatch negativity (MMN) and its magnetic counterpart (MMNm) elicited by sound changes. Ear Hear. 1995, 16, 38-51.

16. Alho K. Cerebral generators of mismatch negativity (MMN) and its magnetic counterpart (MMNm) elicited by sound changes. Ear & Hearing, 1995, 16, 3851.

17. Alho К., Paavilainen P., Reinikainen K., Sams M., Naatanen R. Separability of different negative components of the event-related potential associated with auditory processing, Psychophysiology. 1986, 23, 613-623.

18. Alho K., Sainio K., Sajaniemi N., Reinikainen K., Naatanen R. Event related brain potential of human newborns to pitch changeof an acoustic stimulus. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1990,11, 151-155.

19. Alho K., Woods D., Algazi A., Knight R., Naatanen R. Lesions of frontal cortex diminish the auditory mismatch negativity. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1994, 9, 353-362.

20. Allan, L.G. The influence of the scalar timing model on human timing research. Behav. Process. 1998, 44, 101-117. Allan, L.G., Gibbon, J. Human bisection at the geometric mean. Learn. Motiv. 1991, 22, 39-58.

21. Allan, L.G. The internal clock revisited. In: Macar, F., Pouthas, V., Friedman, W. (Eds.), Time, Action and Cognition: Towards Bridging the Gap. Kluwer, Dordrecht, the Netherlands, 1992, 191-202.

22. Baldeweg T, Wong D, Stephan K.E. Nicotinic modulation of human auditory sensory memory: Evidence from mismatch negativity potentials. Int J Psychophysiol. 2006, 59(1), 49-58.

23. Baldeweg Т., Klugman A., Gruzelier J. H., Hirsch S. R. Mismatch negativity potentials and cognitive impairment in schizophrenia. Schizophrenia Res., 2004, 69, 203-217.

24. Baldeweg Т., Richardson A., Watkins S., Foale S., Gruzelier J. Impaired auditory frequency discrimination in dyslexia detected with mismatch evoked potentials. Ann. Neurol. 1999, 45, 495-503.

25. Barlow HB. Redundancy reduction revisited. Network: Comput Neural Syst. 2001, 12, 241-253.

26. Barry, R.J., Feldmann, S., Gordon, E., Cocker, K., L, Rennie, C. Elicitation and habituation of the electrodermal orienting response in a short interstimulus interval paradigm. Int. J. Psychophysiol. 1993, 15, 247-253.

27. Beggs JM, Moyer JR, McGann JP, Brown TH. Prolonged synaptic integration in perihinal cortical neurons. J. Neurophys. 2000, 83, 3294-98

28. Best AR, Wilson DA Coordinate synaptic mechanisms contributing to olfactory cortical adaptation. J Neurosci. 2004, 24, 652-660.

29. Bigland-Ritchie, В., Rice, C. L., Garland, S. J., Walsh, M. L. Task-dependent factors in fatigue of human voluntary contractions. In Fatigue, ed. Gandevia, S. C., Enoka, R. M., McComas, A. J., Stuart, D. G., Thomas, С. K. 1995, 361380.

30. Bizo L, Chu J.Y.M., Sanabria F, Killeen P.R. The failure of Weber's law in time perception and production. Behavioural Processes 2006, 71, 201-210

31. Borg G. Borg's perceived exertion and pain scales. Human kinetics, Champaign, 1998.

32. Borghetti D., Pizzanelli C., Maritato P., Fabbrini M., Jensen S., Iudice A., Murri L., Sartucci F. Mismatch negativity analysis in drug-resistant epileptic patients implanted with vagus nerve stimulator. Brain Research Bulletin 2007, 73, 81-85

33. Bottcher-Gandor C., Ullsperger P. Mismatch negativity in event- related potentials to auditory stimuli as a function of varying the interstimulus interval. Psychophysiology. 1992, 29, 546-550.

34. Boynton, G.M., Engel, S.A., Glover, G.H., Heeger, D.J. Linear systems analysis of functional magnetic resonance imaging in human VI. J. Neurosci. 1996, 16, 4207-4221.

35. Brand A., Urban A., Grothe B. Duration tuning in the mouse auditory midbrain. J Neurophysiol., 2000, 84, 1790-1799.

36. Brenner N, Bialek W, de Ruyter van Steveninck R. Adaptive rescaling maximizes information transmission. Neuron. 2000, 26, 695-702.

37. Brosch, M. & Schreiner, C.E. Time course of forward masking tuning curves in cat primary auditory cortex. J. Neurophysiol. 1997, 77, 923-943.

38. Budd T.W., Barry R.J., Gordon E., Rennie C., Michie P.T. Decrement of the N1 auditory event-related potential with stimulus repetition: habituation vs. refractoriness. Int J Psychophysiol., 1998, 31, 51-68.

39. Buhusi, C.V., and Meek, W.H. What makes us tick? Functional and neural mechanisms of interval timing. Nat. Rev. Neurosci. 2005, 6, 755-765.

40. Buonomano D, Bramen J, Khodadadifar M. Influence of the interstimulus interval on temporal processing and learning: testing the state-dependent network model. Phil. Trans. R. Soc. В 2009, 364, 1865-1873

41. Buonomano D. Decoding Temporal Information: A Model Based on Short-Term Synaptic Plasticity. The Journal of Neuroscience, February 1, 2000, 20(3), 1129-1141

42. Buonomano DV, Merzenich MM. Temporal information transformed into a spatial code by a neural network with realistic properties. Science 1995, 267, 1028-30

43. Buonomano, D. V. & Karmarkar, U. R. How do we tell time? Neuroscientist 2002, 8, 42-51.

44. Butler R. A'. The cumulative effects of different stimulus repetition rates on the auditory evoked response in man. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1973, 35, 337-345.

45. Butler R. A., Spreng M., Keidel W.D. Stimulus repetition rate factors which influence the auditory evoked potential in man. Psychophysiology, 1969, 5, 665-672.

46. Butler R.A. Effect of changes in stimulus frequency and intensity on habituation of the human vertex potential. J. Acoust. Soc. Am., 1968, 44, 945950.

47. Butler R.A. Frequency specificity of the auditory evoked response to simultaneously and successively presented stimuli. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1972, 33, 277-282.

48. Calford, M.B., Semple, M.N. Monaural inhibition in cat auditory cortex. J. Neurophysiol., 1995, 73, 1876-1891.

49. Callaway, E. Habituation of averaged evoked potentials in man. In: Peeke, H.V.S., Herz, M.J.Eds., Habituation, vol. 2. Academic Press, New York, 1973, pp. 153-174.

50. Carandini M, Ferster D. A tonic hyperpolarization underlying contrast adaptation in cat visual cortex. Science. 1997, 276, 949-952.

51. Carandini M. Visual cortex: Fatigue and adaptation. Curr Biol. 2000, 10, 605607.

52. Carr, С. E. Processing of temporal information in the brain. Annu. Rev. Neurosci. 1993, 16, 223-243.

53. Casseday J. H., Ehrlich D., Covey E. Neural measurement of sound duration: control by excitatoryinhibitory interactions in the inferior colliculus. J Neurophysiol., 2000, 84, 1475-1487.

54. Catts S.V., Shelley A.M., Ward P.B., Liebert В., McConaghy N., Andrews S., Michie P.T. Brain potential evidence for an auditory sensory memory processing deficit in schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1995, 152, 213-219.

55. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet. 2004, 20, 363(9413), 978-88

56. Cheour M., Haapanen M-L., Hukki J., Ceponiene R., Kurjenluoma S., Alho K., Tervaniemi M., Naatanen R. The first neurophysiological evidence for cognitive brain dysfunctions in children with CATCH. Neuroreport, 1997, 8, 1785-1787.

57. Cheour M., Leppaenen H. Т., Kraus N. Mismatch negativity (MMN) as a tool for investigating auditory discrimination and sensory memory in infants and children. Clin.Neurophysiol. 2000, 111, 4-16.

58. Cheour-Luhtanen M., Alho K., Sainio K., Rinne Т., Reinkainen K., Pohjavuori M., Aaltonen O., Eerola O., Naatanen R. The ontogenetically earliest discriminative response of the human brain. Psychophysiology. 1996, 33, 478481.

59. Chung S, Li X, Nelson SB. Short-term depression at thalamocortical synapses contributes to rapid adaptation of cortical sensory responses in vivo. Neuron, 2002, 34, 437-446.

60. Condon C. D., Weinberger N. M. Habituation produces frequency-specific plasticity of receptive fields in the auditory cortex. Behav. Neurosci., 1991, 105, 416-430.

61. Condon CD, Weinberger NM Habituation produces frequency-specific plasticity of receptive fields in the auditory cortex. Behav Neurosci. 1991, 105, 416-430.

62. Covey E, Casseday JH. Timing in the auditory system of the bat. Annu Rev Physiol 1999, 61, 457-76.

63. Covey E. Neural population coding and auditory temporal pattern analysis. Physiol. Behav., 2000, 69, 211-220.

64. Cranford J. L., Walker L. J., Stuart A., Elangovan S., Pravica D. Potential contamination effects of neuronal refractoriness on the speech-evoked mismatch negativity response. J Am. Acad. Audiol., 2003, 14, 251-259.

65. Creutzfeldt O, Hellweg FC, Schreiner C. Thalamocortical transformation of responses to complex auditory stimuli. Exp Brain Res. 1980, 39, 87-104.

66. Csepe V., Karmos G., Molner M. Evoked potentials correlates of stimulus deviance during wakefulness and sleep in cats animal model of mismatch negativity. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1987, 66, 571-578.

67. Csepe V., Molnar M., Karmos G., Winkler I. Effect of changes in stimulus frequency on auditory evoked potentials in awake and anaesthetized cats. In Sleep. 88 (eds. Home J., Lovie P.) New York, 1989, 210-211.

68. Dale, A.M., Buckner, R.L. Selective averaging of rapidly presented individual trials using fMRI. Hum. Brain Mapp. 1997, 5, 329- 340.

69. Daltrozzo J., Wioland N., Mutschler V., Kotchoubey B. Predicting coma and other low responsive patients outcome using event-related brain potentials: A meta-analysis. Clin. Neurophysiol., 2007, 118, 606-614.

70. Davis H., Mast Т., Yoshie N., Zerlin S. The slow response of the human cortex to auditory stimuli: recovery process. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1966, 21, 105-/113.

71. Desjardins R. N., Trainor L.J., Hevenor S. J., Polak C.P. Using mismatch negativity to measure auditory temporal resolution thresholds, NeuroReport, 10,1999, 2079-2082.

72. Dick B.D., Connolly J.F., Houlihan M.E., McGrath P.J., Finley G.A., Stroink G., Clark A.J. Effects of Experimentally Induced Pain on Mismatch Negativity. Journal of Psychophysiology. 2006, 20(1), 21-31

73. Dick, B.D., Connolly, J.F., McGrath, P.J., Finley, G.A., Stroink, G., Houlihan, M.E., Clark, A.J. The disruptive effect of chronic pain on Mismatch Negativity. Clinical Neurophysiology 2003, 114, 1497-1056.

74. Doeller, C.F., Opitz, В., Mecklinger, A., Krick, C., Reith, W., Schrfger, E. Prefrontal cortex involvement in preattentive auditory deviance detection: neuroimaging and electrophysiological evidence. Neuro- Image 2003, 20, 1270-1282.

75. Dragoi, V., Sharma, J. & Sur, M. Adaptation-induced plasticity of orientation tuning in adult visual cortex. Neuron, 2000, 28, 287-298.

76. Eatock R. A., Corey D. P., Hudspeth A. J. Adaptation of Mechanoelectrical Transduction in Hair Cells of the Bullfrog's Sacculus. The Journal of Neuroscience, September 1987, 7(9), 2821-2836

77. Ehrlich D., Casseday J. H., Covey E. Neural tuning to sound duration in the inferior colliculus of the big brown bat, Eptesicus fiiscus. J Neurophysiol., 1997, 2360-2372.

78. Elangovan S., Cranford J. L., Walker L., Stuart A. Comparison of the mismatch negativity and differential waveform response International Journal of Audiology, 2005, 44, 637-646

79. Enoka RM, Stuart DG (1992) Neurobiology of muscle fatigue. J Appl Physiol 72, 1631-1648

80. Escera C., Alho K., Schroger E., Winkler I. Involuntary attention and distractibility as evaluated with event-related brain potentials. Audiol. Neurootol., 2000b, 5, 151-166.

81. Fairhall AL, Lewen GD, Bialek W, de Ruyter Van Steveninck RR Efficiency and ambiguity in an adaptive neural code. Nature, 2001, 412, 787-792.

82. Ferrara, A., Lejeune, H., Wearden, J.H. Changing sensitivity to duration in human scalar timing: an experiment, a review, and some possible explanations. Quart. J. Exp. Psychol. 1997, 50, 217-237.

83. Fishbach A, Nelken I, Yeshurun Y. Auditory edge detection: a neural model for physiological and psychoacoustical responses to amplitude transients. J Neurophysiol. 2001, 85, 2303-2323.

84. Ford J. M., Hillyard S.A. Event related potentials (ERPs) to interruptions of steady rhythm. Psychophysiology. 1981, 18, 322-330

85. Fortune ES, Rose GJ. Short-term synaptic plasticity as a temporal filter. Trends Neurosci. 2001, 24, 381-85

86. Friston, K.J., Josephs, O., Rees, G., Turner, R. Nonlinear eventrelated responses in fMRI. Magn. Reson. Med. 1998, 39, 41- 52.

87. Gaeta H., Friedman D., Ritter W., Cheng J. An event-related potential study of age-related changes in sensitivity to stimulus deviance. Neurobiol. Aging, 1998, 19, 447-/459.

88. Geula, C., Mesulam, M.-M., 1999. Cholinergic systems in Alzheimer disease. In: Terry, R.D., Katzman, R., Bick, K.L., Sisodia, S.S. (Eds.), Alzheimer Disease. Lippincott Williams Wilkins, Philadelphia, 269- 292.

89. Giard M. H., Lavikainen J., Reinikainen K., Perrin F., Bertrand O., Thevenet M., Pernier J., Naatanen R. Separate representation of stimulus frequency, intensity, and duration in auditory sensory. J. Cogn. Neurosci. 1995, 7, 133— 143.

90. Giard M. H., Pernier J., Perrin F., Peronnet F. Topographic study of auditory attention-related waveforms: a preliminary report. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1987, 40(Suppl.), 92-98.

91. Giard M.-H., Perrin F., Pernier J., Bouchet P. Brain generators implicated in processing of auditory stimulus deviance:A topographic event-related potential study. Psychophysiology, 1990, 6, 627-640.

92. Gibbon, J., Malapani, C., Dale, C. L. & Gallistel, C. R. Toward a neurobiology of temporal cognition: advances and challenges. Curr. Opin. Neurobiol. 1997, 7, 170-184.

93. Grau C., Polo M. D., Yago E., Gual A., Escera C. Auditory sensory memory as indicated by mismatch negativity in chronic alcoholism. Clin. Neurophysiol. 112, 728-731.2001.

94. Grau С., Polo M. D., Yago E., Gual A., Escera C. Auditory sensory memory as indicated by mismatch negativity in chronic alcoholism. Clin. Neurophysiol., 2001,112, 728-731.

95. Greenhouse S. W., Geisser S. On methods in the analysis of profile data. Psychometrika 1959, 24, 95-112.

96. Grimm S., Widmann A., Schroger E. Differential processing of duration changes within short and long sounds in human. Neuroscience Letters. 2004, 356, 83-86.

97. Grondin S, Meilleur-Wells G, Ouellette C, Macar F. Sensory effects on judgments of short time-intervals. Psychol Res. 1998, 61, 261-268

98. Grossberg S, Schmajik NA. Neural dynamics of adaptive timing and temporal discrimination during associative learning. Neural Networks 1989, 2, 79-102

99. Grzella I., Muller B. W., Oades R. D., Bender S., Schall U., Zerbin D., Wolstein J., Sartory G. Novelty-elicited mismatch negativity (MMN) in patients with schizophrenia on admission and discharge. J. Psychiatry Neurosc., 2001, 26, 235-246.

100. Guang-Di, Chen A. Effects of stimulus duration on responses of neurons in the chinchilla inferior colliculus. Hear Res., 1998, 122, 142-150.

101. Guthrie D., Buchwald J. Significanse testing of difference potentials. Psychophysiology, 1991, 28, 240-244

102. He J. F., Hashikawa Т., Ojima H., Kinouchi Y. Temporal integration and duration tuning in the dorsal zone of cat auditory cortex. J Neurosci., 1997, 17, 2615-2625.

103. Heil P. Auditory cortical onset responses revisited. II. Response strength. J Neurophysiol. 1997, 77, 2642-2660.

104. Hoffman, J.E., Houck, M.R., MacMillan, F.W. Ш, Simons, R.F., Oatman, L.C. Event-realted potentials elicited by automatic targets. A dual task analysis. J. Exp. Psychol. Hum. Percept. Perform. 1985, 11, 50-61.

105. Hooper SL, Buchman E, Hobbs KH. A computational role for slow conductances: single-neuron models that measure duration. Nat. Neurosci. 2002, 5:551-56

106. Hopfield JJ, Brody CD What is a moment? "Cortical" sensory integration over a brief interval. Proc Natl Acad Sci USA. 2000, 97,13919-13924.

107. Hopfield JJ, Brody CD. What is a moment? Transient synchrony as a collective mechanism for spatiotemporal integration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98,1282- 1287.

108. Horvath, J., Czigler, I., Jacobsen, Т., Maess, В., Schroger, E., & Winkler, I. MMN or no MMN: No magnitude of deviance effect on the MMN amplitude.Psychophysiology 2008, 45, 60-69.

109. Huettel S A., Obembe О О., Song A W., Woldorff M G. The BOLD fMRI refractory effect is specific to stimulus attributes: evidence from a visual motion paradigm. Neurolmage. 2004, 23, 402- 408

110. Huettel, S.A., McCarthy, G. Evidence for a refractory period in the hemodynamic response to visual stimuli as measured by MRI. Neuro- Image. 2000, 11,547-553.

111. Imada Т., Hari R., Loveless N., McEvoy L., Sams M. Determinants of the auditory mismatch negativity. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1993,87, 144-153.

112. Inami R., Kirino E., Inoue R., Suzuki Т., Arai H. Nicotine effects on mismatch negativity in nonsmoking schizophrenic patients. Neuropsychobiology. 2007, 56, 64-72

113. Inami R., Kirino E., Inoue R., Suzuki Т., Arai H. Transdermal nicotine administration enhances automatic auditory processing reflected by mismatch negativity. Pharmacol Biochem Behav. 2005, 80 (3) , 453-61

114. Irvine DR, Huebner H. Acoustic response characteristics of neurons in nonspecific areas of cat cerebral cortex. J Neurophysiol. 1973, 42, 107-122.

115. Isreal, J.B., Chesney, G.L., Wickens, C.D., Donchin, E. P300 and tracking difficulty: Evidence for mulitple resources in dual task performance. Psychophysiology 1980, 17, 259-273.

116. Ivry, R. B. & Schlerf, J. E. Dedicated and intrinsic models of time perception. Trends Cogn. Sci. 2008, 12, 273-280.

117. Ivry, R. B. & Spencer, R. M. C. The neural representation of time. Curr. Opin. Neurobiol. 2004, 14, 225-232.

118. Jacobsen T, Schroger E. Is there pre-attentive memory-based comparison of pitch? Psychophysiology, 2001, 38, 723-7.

119. Jacobsen Т., Horenkamp Т., Schroger E. Preattentive Memory-Based Comparison of Sound Intensity. Audiology & Neuro-Otology, 2003, 8, 338-346

120. Jacobsen Т., Schroger E. Measuring duration mismatch negativity. Clinical Neurophysiology, 2003, 114, 1133-1143.

121. Jacobsen Т., Schroger E., Horenkamp Т., Winkler I. Mismatch negativity to pitch change: varied stimulus proportions in controlling effects of neural refractoriness on human auditory eventrelated brain potentials. Neuroscience Letters, 2003, 344, 79-82

122. Jaramillo M., Alku P., Paavilainen P., An eventrelated potential (ERP) study of duration changes in speech and non-speech sounds. NeuroReport. 1999,10. 3301-3305.

123. Jaramillo M., Paavilainen P., Naatanen R. Mismatch negativity and behavioural discrimination in humans as a function of the magnitude of change in sound duration. Neuroscience Letters. 2000, 290, 101-104.

124. Jasper H. Report of the committee on methods of clinical examination in electroencephalography, 1957. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1958, 10, 370-375

125. Jemel B, Achenbach C, Mu"Her BW, Ropcke B, Oades RD. Mismatch negativity results from bilateral asymmetric dipole sources in the frontal and temporal lobes. Brain Topogr 2002, 15, 13-27.

126. Johnson A., Jonovitz A. Habituation of auditory evoked potentials: the dynamics of waveform morphology. The Australian and New Zealand Journal of Audiology, 2007, 29(2), 77-88

127. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM Principles of neural science, 4th Edition. New York: McGraw-Hill., 2000.

128. Kane N. M., Curry S. H., Butler S. R., Cummins В. H. Electrophysiological indicator of awakening from coma. Lancet, 1993, 341, 688-696.

129. Karmarkar U. R, Buonomano D. V. Timing in the absence of clocks: encoding time in neural network states. Neuron 2007, 53, 427-438.

130. Kazmerski V.A., Friedman D., Ritter W. Mismatch negativity during attend and ignore conditions in Alzheimer's disease. Biol Psychol, 1997, 42, 382-402.

131. King, D. P. & Takahashi, J. S. Molecular genetics of circadian rhythms in mammals. Annu. Rev. Neurosci. 2000, 23, 713-742.

132. Kisley M. A., Davalos D. В., Layton H. S., Pratt D., Ellis J. K., Seger C. A. Small changes in temporal deviance modulate mismatch negativity amplitude in humans. Neuroscience Letters. 2004, 358, 197-200.

133. Korzyukov O., Alho K., Kujala A., Gumenyuk V. Electromagnetic responses of the human auditory cortex generated by sensory-memory based processing of tone-frequency changes. Neurosci. Lett., 1999, 276, 169-172.

134. Kosel M., Schlaepfer Т.Е. Beyond the treatment of epilepsy: new applications of vagus nerve stimulation in psychiatry. CNS Spectr. 2003, 8 (7), 515-521.

135. Kramer, A.F., Sirevaag, E., Braune, R., 1987. A psychophysiological assessment of operator workload during simulated flight session. Human Factors 29, 145-160.

136. Kramer, A.F., Wickens, C.D., Donchin, E. An analysis of the processing demands of a complex perceptual motor task. Human Factors 1983, 15, 597622.

137. Kramer, A.F., Wickens, C.D., Donchin, E. Processing of stimulus properties: evidence for dual-task integrity. J. Exp. Psychol. Hum. Percept. Perform. 1985, 11, 393-408.

138. Kraus N., McGee T. J., Carrell T. D., Zecker S. G., Nicol T. G., Koch D. B. Auditory neurophysiologic responses and discrimination deficits in children with learning problems. Science, 1996, 273, 971-3

139. Kraus N., McGee Т., Carrell T. D., Sharma A. Neurophysiologic bases of speech discrimination. Ear and Hearing, 1995, 16, 19-37

140. Kraus N., McGee Т., Carrell Т., Sharma A., Micco A., Nicol T. Speech-evoced cortical potentials in children. J. Am. Acad. Audiol., 1993a, 4, 238-248

141. Kraus N., McGee Т., Micco A., Carrell Т., Sharma A., Nicol T. Mismatch negativity in school-age children to speech stimuli that are just perceptibly different. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1993b, 88, 123-130

142. Kropotov J. D., Alho K., Naataenen R., Ponomarev V.A., Kropotova O.V., Anichkov A.D., Nechaev V.B. Human auditory-cortex mechanisms of preattentive sound discrimination. Neurosci. Lett., 2000, 280, 87-90. Brain Mapp., 10, 74-79.

143. Kwon J.S., Youn Т., Park H-J, Kong S.W., Kim M.S. Temporal association of MMN multiple generators: high density recording (128 channels). International Congress Series 2002, 1232, 335-338.

144. Lang H., Nyrke Т., Ek M., Aaltonen O., Raimo I., Naatanen R. Pitch discrimination performance and auditory event-related potentials. Psychophysiological Brain Research, 1990, 1,294-298

145. Laufer, I., Negishi, M., & Constable, R.T. Comparator and non-comparator mechanisms of change detection in the context of speech — An ERP study. Neuroimage 2009,44, 546-562.

146. Laufer, I., Negishi, M., Rajeevan, N., Lacadie, C., & Constable, R. Sensory and cognitive mechanisms of change detection in the context of speech. Brain Structure and Function. 2008, 212,427-442.

147. Levanen S., Ahonen A., Hari R., McEvoy L., Sams M. Deviant auditory stimuli activate human left and right auditory cortex differently. Cereb. Cortex. 1996, 6, 288-296.

148. Lewis, P. A. & Miall, R. C. Distinct systems for automatic and cognitively controlled time measurements: evidence from neuroimaging. Curr. Opin. Neurobiol. 2003, 13, 250-255.

149. Lorist, M.M., Kernell, D., Meijman, T.F., Zijdewind, I. Motor fatigue and cognitive task performance in humans. J. Physiol. 2002, 545, 313-319.

150. Maass W, Natschlager T, Markram H. Real-time computing without stable states: a newframework for neural computation based on perturbations. Neural Comput. 2002, 14, 2531-60

151. Maess, В., Jacobsen, Т., Schroger, E. & Friederici, A.D. Localizing pre-attentive auditory memory-based comparison: Magnetic mismatch negativity to pitch change. Neuroimage 2007, 37, 561-571.

152. Maffei L, Fiorentini A, Bisti S. Neural correlate of perceptual adaptation to gratings. Science. 1973, 182, 1036-1038.

153. Malone B. J., Scott В. H., Semple M. N. Context-dependent adaptive coding of interaural phase disparity in the auditory cortex of awake macaques. J Neurosci., 2002, 22, 4625-4638.

154. Markram H, Wang Y, Tsodyks M. Differential signaling via the same axon of neocortical pyramidal neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95, 5323-5328.

155. Martin L.F., Davalos D.B., Kisley M.A. Nicotine enhances automatic temporal processing as measured by the mismatch negativity waveform. Nicotine & Tobacco Research 2009, 11(6), 698-706

156. Matell, M.S., and Meek, W.H. Cortico-striatal circuits and interval timing: coincidence detection of oscillatory processes. Brain Res. Cogn. Brain Res. 2004, 21, 139-170.

157. Mathiassen S.E., Crenshaw A., Hellstrum F., Hygge S., Kjellberg A., Hallman D., Richter H., Lyskov E. Does mental load during pauses in monotonous work enhance recovery of fatigue? International Journal of Psychophysiology 2008, 69, 242-275

158. Mauk, M. D. & Buonomano, D. V. The neural basis of temporal processing. Annu. Rev. Neurosci. 2004, 27, 304-340.

159. May P., Tiitinen H., Ilmoniemi R.J., Nyman G., Taylor J.G., Naatanen R. Frequency change detection in human auditory cortex. J. Comput. Neurosci., 1999, 6, 99-120.

160. McCarthy, G. & Wood, C. Scalp distributions of event-related potentials: an ambiguity associated with analysis of variance models. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1985, 62, 203-208.

161. McGee Т., Kraus N., Nicol Т. Is it really a mismatch negativity? An assessment of methods for determining response validity in individual subjects. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1997, 104, 359-368

162. Mendelson JR, Schreiner CE, Sutter ML Functional topography of the primary auditory cortex: response latencies. J Comp Physiol A, 1997, 181: 615633

163. Menning H., Renz A., Seifert J., Maercker A. Reduced mismatch negativity in posttraumatic stress disorder: a compensatory mechanism for chronic hyperarousal? Int. J. Psychophisiol. 2008, 68, 27-34.

164. Miall C. The storage of time intervals using oscillating neurons. Neural Comput. 1989, 1, 359-71

165. Michie P. Т. What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia? Int. J. Psychophisiol. 2001, 42, 177-194.

166. Michiels V., Cluydts R. Neuropsychological functioning in chronic fatigue syndrome: a review, Acta Psychiatr Scand 2001, 103, 84-93

167. Moran C.C., Cleary P.J Effects of frontalis tension level on discrimination task accuracy and reaction time, Percept Mot Skills 1988, 67, 131-134.

168. Moran C.C., Cleary P.J. The effects of induced frontalis tension variation on aspects of cognitive efficiency, Br J Psychol 1986, 77, 63-68.

169. Morlet D., Fischer C. The mismatch negativity (MMN) recorded in comatose patients actually discloses mismatch processes. Int. J. Psychophysiol., 2001, 41, 199-200.

170. Movshon J. A., Lennie P. Pattern-selective adaptation in visual cortical neurones. Nature, 1979, 278, 850-852.

171. Mtiller BW, Juptner M, Jentzen W, Miiller SP. Cortical activation to auditory mismatch elicited by frequency deviant and complex novel sounds: a PET study. Neuroimage 2002b, 17, 231-9.

172. Miiller J. R, Metha A. B, Krauskopf J., Lennie P. Rapid adaptation in visual cortex to the structure of images. Science, 1999, 285, 1405-1408.

173. Naatanen R, Simpson M., Loveless N.E. Stimulus deviance and evoked potentials. Biological Psychology, 1982, 14, 53-98

174. Naatanen R. Mismatch negativity: clinical research and possible applications. International Journal of Psychophysiology. 2003, 48, 179-188

175. Naatanen R. The mismatch negativity: a powerful tool for cognitive neuroscience. Ear Hear., 1995, 16, 6-18.

176. Naatanen R., Alho K. Higher-order processes in auditory-change detection. Trends Cogn. Sci., 1997, 2, 44-5.

177. Naatanen R., Attention and Brain Function. Erlbaum, Hillsdale, NJ, 1992

178. Naatanen R., Gaillard A.W.K. The N2 deflection of ERP and the orienting reflex. Gilliard A.W.K., Ritter W. (Eds.) EEG correlates of information processing: Theoretical issues. Amsterdam, North Holland. 1983, 119-141.

179. Naatanen R., Gaillard A.W.K., Mantysalo S. Early selective attention effect on evoked potential reinterpreted. Acta Psychol. 1978, 42, 313-329.

180. Naatanen R., Jacobsen Т., Winkler I. Memory-based or afferent processes in mismatch negativity (MMN): A review of the evidence. Psychophysiology, 2005, 42, 25-32.

181. Naatanen R., Jiang D., Lavikainen J., Reinikainen K., Paavilainen P. Event-related potentials reveal a memory trace for temporal features, NeuroReport. 1993, 5, 310-312.

182. Naatanen R., Kraus N. Mismatch negativity as an index of central auditory function. Ear Hear., 1995, 16, 1-146.

183. Naatanen R., Michie P.T. Early selective attention effects on the evoked potential: A critical review and reinterpretation. Biological Psychology, 1979, 8, 81-136.

184. Naatanen R., Paavilainen P., Alho K., Reinikainen K., Sams M. Do event-related potentials reveal the mechanism of auditory sensory memory in the human brain? Neurosci. Lett., 1989b, 98, 217-221

185. Naatanen R., Paavilainen P., Reinikainen K. Do event-related potentials to infrequent decrements in duration of auditory stimuli demonstrate a memory trace in man? Neurosci. Lett., 1989a, 107, 347-352.

186. Naatanen R., Pakarinen S., Rinne Т., Takegata R. The mismatch negativity (MMN): towards the optimal paradigm. Clinical Neurophysiology. 2004,115, 140-144.

187. Naatanen R., Sams M., Alho K., Paavilainen P., Reinikainen K., et al. Frequency and location specificity of the human vertex N1 wave. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1988, 69, 523-/531.

188. Naatanen R., Tervaniemi M., Sussman E., Paavilainen P., Winkler I., "Primitive intelligence" in the auditory cortex, Trends Neurosci., 2001, 24, 283-288.

189. Naatanen R.The role of attention in auditory information processing as revealed by event-related potentials and other brain measures of cognitive function. Behavioral Brain Sciences, 1990, 13, 201-288.

190. Naatanen R.The role of attention in auditory information processing as revealed by event-related potentials and other brain measures of cognitive function. Behavioral Brain Sciences. 1990, 13, 201-288.

191. Nakamura Y., Yamamoto Y., Muraoka I. Autonomic control of heart rate during physical exercise and fractal dimension of heart rate variability. J. Appl. Physiol. 1993, 74(2), 875-881

192. Nelken I, Ion Fishbach A, Las L, Ulanovsky N, Farkas D Primary auditory cortex of cats: feature detection or something else? Biol. Cybern. 2003, 89, 397-406.

193. Nelson D. A., Lassman F. M. Combined effects of recovery period and stimulus intensity on the human auditory-evoked vertex response. J. Speech Hear. Res., 1973, 16, 297-/308.

194. Nelson D. A., Lassman F. M. Re-examination of the effects of periodic and aperiodic stimulation on the auditory-evoked vertex response. Audiology, 1977,16,409-418.

195. Nelson D.A., Lassman F.M. Effects of intersignal interval on the human auditory evoked response. J Acoust Soc Am, 1968, 44, 1529-1532.

196. Nielsen-Bohlman Knight RT, Woods D. L., Woodward K. Differential auditory processing continues during sleep. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1991, 79, 281-290.

197. Novak G. P., Ritter W., Vaughan Jr. H. G., Wizmitzer M.L. Differentiation of negative event-related potentials in an auditory discrimination task. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1990, 75, 255-275

198. Ohzawa I, Sclar G, Freeman RD. Contrast gain control in the cat visual cortex. Nature. 1982, 298, 266-268.

199. Opitz В., Schroger E., Yes von Cramon D. Sensory and cognitive mechanisms for preattentive change detection in auditory cortex. European Journal of Neuroscience, 2005, 21, 531-535

200. Opitz, В., Rinne, Т., Mecklinger, A., von Cramon, D.Y., Schrfger, E. Differential contribution of frontal and temporal cortices to auditory change detection: fMRI and ERP results. Neuroimage 2002, 15, 167-174.

201. Ornitz E.M., Tanguay P.E., Forsythe A.B., De La Pena A., Ghahremani J. The recovery cycle of the averaged auditory evoked response during sleep in normal children. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1974, 37, 113-/122.

202. Paavilainen P., Alho K., Reinikainen K., Sams M., Naatanen R. Righthemisphere dominance of different mismatch negativities, Electroencephalography and clinical Neurophysiology. 1991, 78, 466-479.

203. Paavilainen P., Karlsson M.-L., Reinikainen K., Naatanen R. Mismatch negativity to change in the spatial location of an auditory stimulus. Electroencephalography and clinical Neurophysiology. 1989, 73, 129 141.

204. Panda, S., Hogenesch, J. B. & Kay, S. A. Circadian rhythms from flies to human. Nature 2002, 417, 329-335.

205. Papanicolaou A.C., Loring D.W., Eisenberg H.M. Age-related differences in recovery cycle of auditory evoked potentials. Neurobiol. Aging, 1984, 5, 291-/295.

206. Parker N.K Influence of induced muscular tension on a time-estimation motor task, J Mot Behav. 1973, 5, 111-120.

207. Pekkonen E, Hirvonen J, Jaaskelainen IP, Kaakkola S, Huttunen J. Auditory sensory memory and the cholinergic system: implications for Alzheimer's disease. Neuroimage 2001, 14, 376-382.

208. Pekkonen E. Mismatch negativity in aging and in Alzheimer's and Parkinson's diseases. Audiol Neurootol. 2000, 5, 216-224.

209. Pekkonen E., Jaaskelainen I.P., Kaakkola S., Ahveninen J. Cholinergic modulation of preattentive auditory processing in aging. Neuroimage 2005, 27, 387 392

210. Pekkonen E., Jousmaki V., Kalevi R., Juhani P. Automatic auditory discrimination is impaired in Parkinson's disease. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1994, 95,47-/52.

211. Pekkonen E., Rinne Т., Reinikainen K., Kujala Т., Alho K., Naatanen R. Aging effects on auditory processing: an event-related potential study. Exp.Aging Res., 1996, 22, 171 -184.

212. Pekkonen, E., Jousmaki, V., Kononen, M., Reinikainen, K., Partanen, J. Auditory sensory memory impairment in Alzheimer's disease: An event-related potential study. NeuroReport 1994, 5, 2537-2540.

213. Pekkonen, E., Jousmaki, V., Partanen, J., Karhu, J. Mismatch negativity area and age-related auditory memory. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1993, 87, 321-325.

214. Penney, T.B., Gibbon, J., Meck,W.H. Differential effects of auditory and visual signals on clock speed and temporal memory. J. Exp. Psychol. Human Percept. Perform. 2000, 26, 1770-1787.

215. Pfingst В. E., О'Conner T. A. Characteristics of neurons in auditory cortex of monkeys performing a simple auditory task. J. Neurophysiol., 1981, 45,16-34.

216. Phillips D. P., Orman S. S. Responses of single neurons in posterior field of cat auditory cortex to tonal stimulation. J. Neurophysiol., 1984, 51, 147-163.

217. Phillips D. P., Orman S. S., Musicant A. D., Wilson G. F. Neurons in the cat's primary auditory cortex distinguished by their responses to tones and wide-spectrum noise. Hear. Res., 1985, 18, 73-86.

218. Phillips D. P., Semple M. N., Kitzes L. M. Factors shaping the tone level sensitivity of single neurons in posterior field of cat auditory cortex. J. Neurophysiol., 1995, 73, 674-686.

219. Phillips DP, Cynader MS. Some neural mechanisms in the cat's auditory cortex underlying sensitivity to combined tone and wide-spectrum noise stimuli. Hear Res. 1985, 18, 87-102.

220. Pickles JO. An Introduction to the Physiology of Hearing. London: Academic Press., 1988

221. Picton T.W., Woods D.L., Proulx G.B. Human auditory sustained potentials. II. Stimulus relationships. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1978., 45, 198-/210.

222. Pincze Z., Lakatos P., Rajkai C., Ulbert I., Karmos G. Separation of mismatch negativity and the N1 wave in the auditory cortex of the cat: a topographic study. Clin. Neurophysiol., 2001, 112, 778-784.

223. Pinneo L.R. The effects of induced muscle tension during tracking on level of activation and on performance, J Exp Psychol. 2003, 62, 523-531.

224. Qin, P., Di, H., Yan, X., Yu, S., Yu, D., Laureys, S., & Weng, X. Mismatch negativity to the patient's own name in chronic disorders of consciousness. Neuroscience Letters 2008, 448, 24-28

225. Rammsayer, Т. H. & Lima, S. D. Duration discrimination of filled and empty auditory intervals: cognitive and perceptual factors. Percept. Psychophys. 1991, 50, 565-574.

226. Rammsayer, Т. H. Are there dissociable roles of the mesostriatal and mesolimbocortical dopamine systems on temporal information processing inлhumans? Biol. Psychol./Pharmacopsychol. 1997, 35, 36-46.

227. Rammsayer, Т. H. Neuropharmacological evidence for different timing mechanisms in humans. Q. J. Exp. Psychol. В 1999, 52, 273-286.

228. Riekkinen Jr., P., Paakkonen, A., Karhu, J., Partanen, J., Soininen, H., Laakso, M., Riekkinen Sr., P., THA disrupts mismatch negativity in Alzheimer disease. Psychopharmacology 1997, 133 (2), 203-206.

229. Rinne Т., Alho K., Ilmoniemi R.J., Virtanen J., Naatanen R. Separate time behaviors of the temporal and frontal MMN sources. Neurolmage, 2000, 12, 14-19.

230. Rinne Т., Degerman T.A., Alho K. Superior temporal and inferior frontal cortices are activated by infrequent sound duration decrements: An fMRI study. Neurolmage 2005, 26, 66- 72.

231. Robson, M.D., Dorosz, J.L., Gore, J.C. Measurements of the temporal fMRI response of the human auditory cortex to trains of tones. Neurolmage. 1998, 7, 185- 198.

232. Rohmert, W. Determination of the recovery pause for static work of man. Int. Z. Angew. Physiol. 1960, 18,123-164.

233. Rosburg Т., Trautner P., Dietl Т., Korzyukov O.A., Boutros N.N., Schaller C., Elger C.I., Kurthen M. Subdural recordings of the mismatch negativity (MMN) in patients with focal epilepsy. Brain 2005, 128, 819-828

234. Rousseau, R., Poirier, J. & Lemyre, L. Duration discrimination of empty time intervals marked by intermodal pulses. Percept. Psychophys. 1983, 34, 541-548.

235. Saitoh I, Suga N. Long delay lines for ranging are created by inhibition in the inferior colliculus of the mustached bat. J. Neurophysiol. 1995, 74:1-11

236. Sams M., Alho K., Naatanen R. Sequential effects on the ERP in discriminating two stimuli. Biol.Psychol., 1983, 17, 41 -58.

237. Sams M., Kaukoranta E., Hamalainen M., Naatanen R. Cortical activity elicited by changes in auditory stimuli: different sources for the magnetic NIOOm and mismatch responses. Psychophysiology, 1991, 28, 21-/29.

238. Sams M., Paavilainen P., Alho K., Naatanen R. Auditory frequency discrimination and event-related potentials. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1985, 62, 437-448.

239. Sanchez-Vives MV, Nowak LG, McCormick DA. Cellular mechanisms of longlasting adaptation in visual cortical neurons in vitro. J Neurosci. 2000a, 20,4286-4299.

240. Sanchez-Vives MV, Nowak LG, McCormick DA. Membrane mechanisms underlying contrast adaptation in cat area 17 in vivo. J Neurosci. 2000b, 20, 4267-4285.

241. Saul AB, Cynader MS. Adaptation in single units in visual cortex: the tuning of after effects in the spatial domain. Vis Neurosci. 1989, 2, 593-607.

242. Schall U, Johnston P, Todd J, Ward PB, Michie PT. Functional neuroanatomy of auditory mismatch processing: an event-related fMRI study of durationdeviant oddballs. Neuroimage 2003, 20, 729-36.

243. Schreiner CE, Cynader MS. Basic functional organization of second auditory cortical field (All) of the cat. J Neurophysiol. 1984, 51, 1284-1305.

244. Schroger E. Higher-order processes in auditory-change detection: a response to Naatanen and Alho. Trends Cogn. Sci., 1997, 2, 45-6.

245. Schroger E., Wolff C. Mismatch response of the human brain to changes in sound location. Neuroreport, 1996, 7, 3005-3008.

246. Schubert M., Johannes S., Коек M., Wieringa B.M., Dengler R., Mtinte T.F. Differential effects of two motor tasks on ERPs in auditory classification task: Evidence of shared cognitive resources. Neuroscience Research 1998, 30, 125-134.

247. Sevostianov A, Fromm S, Nechaev V, Horwitz B, Braun A. Effect of attention on central auditory processing: an fMRI study. Int J Neurosci. 2002, 112, 587-606.

248. Shagrass C.D.A., Overton A., Straumanis J.J. Jr. Evoked response findings in psychiatric illness related to drug abuse. Biol. Psych., 1971, 3, 259/272.

249. Sherg M., Vajsar J., Picton T.W. A sourse analysis of human auditory evoked potentials. Journal of Cognitive Neuroscience, 1989, 1. 336-355

250. Shucard D. W., Cummins K. R., Thomas D.G. Shucard J. L. Evoked potentials to auditory probes as indices of cerebral specialization of function -replication and extension. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1984, 52, 389-/393.

251. Siddle, D.A.T., Kuiack, M., Kroese, В., The orienting reflex. In: Gale, A., Edwards, J. A. Eds., Physiological Correlates of Human Behaviour, vol. II. Attention and Performance. London: Academic Press, 1983, pp. 149-170.

252. Sjogren M.J., Hellstrom P.T., Jonsson M.A., Runnerstam M., Silander H.C., Ben-Menachem E. Cognition-enhancing effect of vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer's disease: a pilot study, J. Clin. Psychiatry 2002, 63 (11), 972-980.

253. Skrandies, W., & Rammsayer, Т. H. The perception of temporal structure and auditory evoked brain potential. Biological Psychology 1995, 40, 267±280.

254. Strayer, D.L., Kramer, A.F. Attentional requirements of automatic and controlled processing. J. Exp. Psychol. Learn. Mem. Cogn. 1990, 16, 67-82.

255. Suga N, Manabe T. Neural basis of amplitudespectrum representation in auditory cortex of the mustached bat. J. Neurophysiol., 1982, 4, 225-255.

256. Sullivan WE. Possible neural mechanisms of target distance coding in the auditory system of the echolocating bat Myotis lucifugus. J. Neurophysiol. 1982, 48, 1033-47

257. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology: Heart rate variability. Standards of easurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation. 1996, 93, 1043-65

258. Thompson, R.F., Groves, P.M., Teyler, T.J., Roemer, R.A. A dual process theory of habituation: theory and behavior. In: Peeke, H.V.S., Herz, M.J. Eds., Habituation, vol. I. Behavioral studies. Academic Press, London, 1973, pp. 239-271

259. Thompson, R.F., Spencer, W.A. Habituation: A model phenomenon for the study of the neuronal substrates of behavior. Psychophysiol. Rev. 1966, 173, 16-43.

260. Tiitinen H., Alho K., Huotilainen M., Ilmoniemi R.J., Simola J., et al. Tonotopic auditory cortex and the magnetoencephalographic (MEG) equivalent of the mismatch negativity. Psychophysiology, 1993, 30, 537-/540.

261. Tiitinen H., May P., Reinikainen K., Naatanen R. Attentive novelty detection in humans is governed by pre-attentive sensory memory. Nature. 1994, 372, 90-92.

262. Treisman M. Temporal discrimination and the indifference interval: implications for a model of the 'internal clock'. Psychol. Monogr. 1963, 77, 131

263. Tsodyks MV, Markram H. The neural code between neocortical pyramidal neurons depends on neurotransmitter release probability. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94, 719-723.

264. Ulanovsky N., Las L., Nelken I. Processing of low-probability sounds by cortical neurons. Nature Neuroscience 2003, 6, 391-398.

265. Ulanovsky N, Las L, Farkas D, Nelken I. Multiple time scales of adaptation in auditory cortex neurons. The Journal of Neuroscience. 2004, 24(46), 10440 -10453

266. Umbricht D., Koller R., Schmid L„ Skrabo A., Grubel C., Huber Т., Stassen H. How specific are deficits in mismatch negativity generation to schizophrenia? Biol. Psychiatry 2003, 53, 1120-1131.

267. Van Duinen H., Renken R., Maurits N., Zijdewinda I. Effects of motor fatigue on human brain activity, an fMRI study. Neurolmage 2007, 35, 14381449

268. Van Duinen, H., Lorist, M.M., Zijdewind, I. The effect of caffeine on cognitive task performance and motor fatigue. Psychopharmacol. 2005, 180, 539-547.

269. Vazquez, A.L., Noll, D.C. Nonlinear aspects of the BOLD response in functional MRI. Neurolmage 1998, 7, 108- 118.

270. Walker L. J., Carpenter M., Downs C.R., Cranford J.L., Stuart A., Pravica D. Possible neuronal refractory or recovery artifacts associated with recording the mismatch negativity response. J. Am. Acad. Audiol. 2001., 2, 348-/356.

271. Wastell, D.G. Temporal uncertainty and the recovery function of the auditory EP. In: Barber, C.Ed., Evoked Potentials. MTP Press, Lancaster, 1980, pp. 491-495.

272. Wearden, J.H. Do humans possess an internal clock with scalar timing properties? Learn. Motiv. 1991, 29, 59-83.

273. Wen B, Wang G I, Dean I, Delgutte B. Dynamic range adaptation to sound level statistics in the auditory nerve. The Journal of Neuroscience. 2009, 29 (44), 13797-808

274. Williams R, Horvath S. Recovery from dynamic exercise. Am J Physiol Heart С ire Physiol. 1995, 268, 2311-2320

275. Winkler I, Schroger E, Cowan N. The role of large-scale memory organization in the mismatch negativity event-related brain potential. J. Cogn. Neurosci., 2001, 13, 59-71.

276. Winkler I., Naatanen R. Event-related brain potentials to infrequent partial omissions in series of auditory stimuli, in: H.-J. Heinze, G.R., Mangun, T.F. Munte (Eds.), Perspectives in Cognitive Neurophysiology, 1994, Birkhauser, Boston, 219-226.

277. Woods D. L., Elmasian R. The gabituation of event-related potentials to speech sounds and tones. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1986, 65, 447-459

278. Woods D.L. Auditory selective attention in middle-aged and elderly subjects: an event related brain potential study. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1992, 84, 456-/468.

279. Yabe H., Koyama S., Kakigi R., Gunji A., Tervaniemi M., Sato Y., Kaneko S. Automatic discriminative sensitivity inside temporal window of sensory memory as a function of time. Cognitive Brain Research. 2001, 12, 3948.

280. Yabe H., Tervaniemi M., Reinikainen K., Naatanen R. The temporal window of integration in auditory system as revealed by omission MMN. NeuroReport, 1997, 8, 1971-1974.

281. Yabe H., Tervaniemi M., Sinkkonen J., Huotilainen M., Ilmoniemi R.J., Naatanen R. Temporal window of integration of auditory information in the human brain. Psychophysiology. 1998, 34, 615-620.

282. Yamamoto Y., Hugson R. L., Nakamura Y. Autonomic nervous system responses to exercise in relation to ventilatory threshold. Chest 1992, 105, 206210

283. Zhang LI, Tan AY, Schreiner CE, Merzenich MM. Topography and synaptic shaping of direction selectivity in primary auditory cortex. Nature 2003, 424, 201-205.

284. Zijdewind, I., Van Duinen, H., Zielman, R., Lorist, M.M. Interaction between force production and cognitive performance in humans. Clin. Neurophysiol. 2006, 117, 660-667.

285. Zwarts MJ., Bleijenberg C., van Engelen B.G.M. Clinical neurophysiology of fatigue. Clinical Neurophysiology 2008, 119, 2-10