Автореферат диссертации по теме "Формирование индивидуального опыта и его нейрогенетическое обеспечение"

На правах рукописи

Сварник Ольга Евгеньевна

ФОРМИРОВАНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ОПЫТА И ЕГО НЕЙРОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА с-/<м

Специальность 19.00.02 - «Психофизиология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук

Москва-2003

Работа выполнена в лаборатории нейрофизиологических основ психики им. В.Б. Швыркова Института психологии РАН и в отделе системогенеза НИИ нормальной физиологии им. П К. Анохина РАМН.

Научный руководитель: доктор психологических наук,

профессор Ю.И. Александров

Официальные оппоненты: академик РАО, доктор биологических наук,

профессор E.H. Соколов

доктор психологических наук, Е.А. Сергиенко

Ведущая организация: Психологический институт РАО

Зашита состоится 15 мая 2003 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 002.016.02 при Институте психологии РАН по адресу: 129366, Москва, ул. Ярославская, д 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института психологии РАН

Автореферат разослан 4t - апреля 2003 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, канд. психол. наук Л />_ Т.Н. Савченко ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Научение изучается с позиций разных наук: биологии, нейрофизиологии, психологии и др. Установление соотношения молекулярного, клеточного и системного уровней организации адаптивной жизнедеятельности индивида представляет наибольшую сложность и актуальность (Milner, Squire, Kandel, 1998)

На нейрональном уровне научение выражается в модификации импульсной активности нейронов. В разнообразных моделях научения, у животных разных видов были обнаружены нейроны, импульсная активность которых специфически связана с осуществлением конкретного поведения (Kubota & Niki, 1971; Ranck, 1973; OTCeefe, 1976, 1999; Александров, 1989; Alexandrov et al., 2000; Gandolfo et al., 2000; Shima & Tanji, 2000; Chang et al., 2002 и др.). С позиций системно-эволюционного подхода (Швырков, 1984-1994), разработанного на основе теории функциональной системы (Анохин, 1935-1974), поведенческая специализация нейронов осуществляется относительно функциональных систем - элементов индивидуального опыта, формируемых при научении- Анализ импульсной активности отдельных нейронов дает возможность изучения формирования и реализации элементов индивидуального опыта и позволяет объединить системный уровень исследования с нейрональным для психофизиологического изучения структуры и динамики внутреннего мира (Александров и др., 1997).

Хотя в молекулярной биологии и генетике накоплены знания, которые могли бы стать необходимым дополнением исследований психофизиологии и поведенческой нейронауки (Wahlsten, 1999; - Lederhendler & Schulkin, 2000), вопрос о морфогенетическом обеспечении формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опьгта остается открытым. В

многочисленных исследованиях было показано, что научение сопровождается изменениями в экспрессии генов, которые приводят к морфологическим изменениям мозга (Abe) & Lattal, 2001; Kandel, 2001). Первым этапом каскада таких изменений является экспрессия ранних генов, и в частности, раннего гена c-fos (Анохин, 1997). Экспрессия ранних генов обнаруживается в разнообразных моделях научения, у животных разных видов (Kaczmarek & Chaudhuri, 1997; Herdegen & Leah, 1998; Tischmeyer & Grimm, 1999; Clayton, 2000 и др.). Но отражает ли экспрессия этих генов приобретение нейронами специфических активаций, связанных с данным поведением при научении этому поведению, остается неизвестным. Таким образом, сопоставление процессов экспрессии ранних генов с процессами формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта представляется весьма актуальным с точки зрения объединения нейрофизиологического и молекулярно-биологического методов для изучения психофизиологических закономерностей формирования индивидуального опыта.

Цель и задачи исследования

Имея в виду вышесказанное, можно выдвинуть следующую общую гипотезу: формирование индивидуального опыта обеспечивается нейрональной экспрессией раннего гена c-fos, которая инициирует метаболические и структурные перестройки, лежащие в основе приобретения нейронами поведенческих специализаций относительно элемента индивидуального опыта, формируемого при научении. Цель настоящей работы состояла в том, чтобы выяснить, как соотносятся процессы экспрессии гена c-fos с процессами поведенческой специализации нейронов относительно новых элементов индивидуального опыта. В связи с этим, были сформулированы следующие конкретные задачи работы:

1. Оценить выраженность экспрессии Рое в слоях коры головного мозга крыс на разных стадиях формирования индивидуального опыта, предположительно различающихся по степени вовлеченности нейронов в процессы формирования новых поведенческих специализаций: при рассогласовании, при формировании и реализации вновь сформированного опыта.

2. Сопоставить выраженность экспрессии Рое в областях коры головного мозга, различающихся по процент)' нейронов, специализированных относительно новых элементов индивидуального опыта.

3. Выяснить, как соотносится число Ров-положительных нейронов в данных областях после формирования нового элемента индивидуального опыта с числом нейронов, специализированных относительно этого нового элемента.

Основные результаты и их научная новизна

В работе впервые изучено распределение белковых продуктов экспрессии раннего гена на последовательных стадиях формирования инструментального пищедобыватсльного поведения нажатия на педаль у крыс. Выяснено, что экспрессия этого раннего гена индуцируется до появления результативного поведения.

Впервые показано пространственное совпадение выявленного в настоящей работе распределения Ров-положительных клеток с распределением нейронов, специализированных относительно вновь сформированного поведения нажатия на педаль Полученные результаты, свидетельствуя в пользу выдвинутой гипотезы, дают возможность предположить, что при формировании поведенческой специализации нейронов первой стадией молекулярного каскада, направленного на установление долговременных изменений метаболизма клетки, является экспрессия раннего гена

Было также установлено, что число нейронов, экспрессирующих ранний ген с/ох при формировании поведенческого акта нажатия на педаль, и, следовательно, при формировании соответствующего элемента индивидуального опыта, избыточно по сравнению с числом нейронов, специализирующихся относительно данного поведенческого акта. Подобная избыточность, возможно, является необходимой для селекции нейронов с такими преспециализациями, которые оптимально обеспечат, в составе новой функционально й системы, адаптивное соотношение организма со средой.

Результаты настоящего исследования вносят существенный вклад в разработку психофизиологических представлений о нейрогенетических основах формирования поведенческой специализации нейронов относительно новых элементов опыта при научении. В работе было выяснено, что формирование нового индивидуального опыта, на нейрональном уровне выражающееся в приобретении нейронами новых поведенческих специализаций, сопровождается изменениями в экспрессии генов еще до появления результативного поведения.

Полученные в настоящем исследовании результаты используются в курсе «Системная психофизиология», в учебнике и программе преподавания по курсу «психофизиология».

Достоверность результатов исследования обеспечивалась адекватностью используемых методов анализа поведения животных и анализа генетической экспрессии, применением методов математической статистики и методологии системной

психофизиологии, апробированной в многочисленных исследованиях.

Положения. ВЫНОСИМьн» ня чящиту

1. Экспрессия Рое наблюдается и при рассогласовании, и при формировании нового элемента индивидуального опыта, хотя общие паттерны экспрессии различаются в этих двух случаях. Таким образом, формирование индивидуального опыта сопровождается изменениями в экспрессии генов еще до появления результативного поведения.

2. Совпадение пространственного распределения экспрессии гена с^оь при формировании нового элемента опыта с пространственным распределением нейронов, специализированных относительно этого элемента, свидетельствует в пользу представления о том, что экспрессия раннего гена с-/о5 связана с процессами формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта. Картирование мозга по экспрессии этого гена может использоваться для выявления локусов формирования поведенческих специализаций нейронов относительно вновь образуемых элементов индивидуального опыта.

3. Число нейронов, э кспрсссирующих ранний ген с-/о? при формировании нового элемента опыта, избыточно по сравнению с числом нейронов, специализирующихся относительно данного элемента. Подобная избыточность, возможно, является необходимой для селекции нейронов с такими преспециализациями, которые оптимально обеспечат, в составе новой функциональной системы, адаптивное соотношение индивида со средой.

Апробация работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Международной школе-семинаре «Обучение: приобретение поведенческой компетенции» (Вюрцбург, Германия, 2000), на конференциях отдела системогенеза НИИ нормальной физиологии им. П К. Анохина РАМН (Москва, 2000 и 2001), на итоговых научных сессиях НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН (Москва, 2000 и 2001), на Итоговой научной сессии Института психологии РАН (Москва, 2001), на Международной конференции «Обучение и память» (Колд Спринт Харбор, США, 2001), на Международной школе-семинаре «Экологические подходы к исследованию мозга» (Москва, 2002), на международной школе-семинаре «Нейропластичн ость, память и восстановление нейрофункции» (Магдебург, Германия, 2002). Работа апробирована на заседании лаборатории нейрофизиологических основ психики им. В.Б. Швыркова Института психологии РАН 13 марта 2003 г.

Диссертация состоит из следующих основных разделов: введение, обзор литературы, методы исследования, результаты, обсуждение и выводы, содержит 8 рисунков и 4 таблицы. Содержание работы изложено на страниц машинописного текста. Библиографический указатель включает работ

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении показана актуальность проблемы исследования, определяются цель, задачи, предмет и объект исследования, формулируется гипотеза Раскрываются научная новизна и научно-практическая значимость работы.

В главе 1 проводится обзор литературы по проблеме научения. Рассматриваются

подходы к выделению элементов индивидуального опыта и стадий его формирования в психологии и психофизиологии. Обосновывается перспективность использования теории функциональных систем (П К. Анохин, 1935-1974) и разработанного на ее основе системно-эволюционного подхода (В.Б. Швырков, 1984-1995) длй изучения структуры индивидуального опыта. Анализируется понятие поведенческой специализации нейронов относительно элементов индивидуального опыта, позволяющее объединять нейрофизиологический и поведенческий уровни исследования формирования индивидуального опыта. Отмечается, что процессы специализации нейронов зависят от их метаболических потребностей, обусловленных специфичностью молекулярно-генетических процессов. Делается вывод о необходимости исследования таких процессов, на примере изучения экспрессии непосредственного раннего гена с-/оз, для создания возможности объединения молекулярно-генетического и нейрофизиологического методов к изучению психофизиологических закономерностей формирования индивидуального опыта.

В главе 2 приводятся особенности экспрессии раннего гена с-/оя, дающие возможность предполагать его ключевую роль в установлении долговременных адаптивных изменений состояния нейронов, связанных с процессами научения и памяти. Анализируются данные по экспрессии гена с-/о.ч в головном мозге животных при научении. Показывается, что экспрессия этого гена необходимо сопровождает любое научение, и что временное и пространственное распределение экспрессии с-/оя специфически зависит от того, какое именно научение произошло. Отмечается, что экспрессия этого гена различна на ранних и поздних стадиях формирования индивидуального опыта. Проводится сопоставление данных, ' полученных электрофизиологическими методами, с данными об экспрессии гена с-/о$. Формулируется гипотеза о возможной связи между экспрессией гена с-/о$ в нейронах и

последующим формированием поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта при научении. Обосновывается возможность проверки этой гипотезы путем сопоставления на разных стадиях научения нажатию на педаль в пищедобывательном поведении распределения экспрессии c-fos в структурах мозга, достоверно различающихся по числу нейронов, формирующих поведенческую специализацию относительно акта нажали на педаль в пищедобывательном поведении. Выбор ретросплениальной и моторной областей в качестве таких структур обосновывается тем, что подобные различия между этими областями были неоднократно показаны (Александров и др, 1994; 1997; Alexandrov et al, 1990, 1993; 1998; 2000; 2001; Averkin et al., 2002; Gavrilov et al., 2002).

В методах исследования описываются основные методические приемы данной работы.

В работе использовали самцов капюшонных крыс (Long Evans), массой 200-300 грамм. Животных доставляли из питомников в возрасте 3-6 месяцев и помещали в индивидуальные клетки размером 40x25x20 см. Обучение начинали после недельного периода адаптации. С момента начала обучения животные экспериментальных групп находились на пищевой депривации. Потеря веса за период обучения не превысила 20%. Животные группы контроля находились в домашних клетках вивария в течение всего экспериментального периода и имели свободный доступ к пище и воде.

Экспериментальная клетка содержала 1 автоматическую кормушку, расположенную в углу клетки, и 1 педаль, расположенную в углу, находившемся вдоль той же стенки клетки, что и кормушка. Вне клетки находилась кнопка экспериментатора, нажатие которой позволяло подавать кормушку с пищей в любое время. Животных экспериментальных групп обучали инструментальному пшцедобывательному поведению в несколько этапов. На первом этапе крыс обучали

захватывать пишу из кормушки, на втором - поворачиваться от кормушки в сторону педали, на третьем - отходить от кормушки и подходить к середине стенки клетки, на четвертом - подходить к педали и на пятом - нажимать на педаль.

Экспериментальные группы представляли стадии формирования индивидуального опыта: рассогласование (стадия, на которой сформированное ранее поведение больше не приводило к достижению полезного результата - получению пищи), формирование нового элемента и его последующая реализация. Животные группы «реализация» (п=9) обучались по следующей схеме: первый этап (кормушка) -2 сессии, второй этап (поворот) - 2 сессии, третий этап (середина) - 2 сессии, четвертый этап (подход) - 2 сессии, пятый этап (педаль) - 5 сессий. Обучение животных остальных экспериментальных групп было таким же за исключением изменений для первого и пятого этапа. Животные второй экспериментальной группы (группа «формирование», п=12) в течение последней экспериментальной сессии научались нажимать на педаль - длительность пятого этапа составила 1 сессию. Никакие поведенческие акты животных группы «рассогласование» (п=17) в последний экспериментальный день (1 сессия) не приводили к получению пищи. Для того, чтобы общее время, проведенное животными в экспериментальной клетке, не различалось между группами, первая стадия обучения была пролонгирована до 6 сессий для животных групп «формирование» и «рассогласование». Таким образом, в общей сложности с каждым животным было проведено 13 поведенческих сессий по 30 минут каждая. После последней экспериментальной сессии крыс помещали в домашние клетки на 1 ч 15 мин, после чего усыпляли ингаляционным наркозом и декапитировали. Непосредственно после этого мозг животных извлекали и замораживали в жидком азоте. Животных группы «контроль» брали из домашней клетки непосредственно перед декагатгацией.

Поведение животных в экспериментальной клетке анализировалось по числу проверок кормушек, дающему представление об общем уровне пшцедобывательной активности, и по проценту правильных циклов поведения (захват пищи, последовавший за нажатием на педаль), дающим представление о количестве результативной пшцедобывательной активности. Процент правильных циклов вычислялся следующим образом: число актов нажатия на педаль, деленное на число актов проверки кормушки и умноженное на 100.

Для анализа распределения экспрессии гена c-fos, приготовленные фронтальные срезы реггросплениальной и моторной коры головного мозга животных подвергали иммунногисгохимическому окрашиванию, позволяющему локализовывать те нейроны, где накоплены продукты экспрессии данного гена. Для вычисления процента Fos-положительных нейронов в исследуемых областях параллельно было проведено окрашивание срезов мозга по Нисслю, позволяющее выявлять общее число нейронов в этих областях. Оцифрованные при помощи микроскопа Olympus ВХ-50 (Япония) при 20-ти кратном увеличении и видеокамеры Panasonic WV-CP230 (Япония), изображения микропрепаратов срезов мозга анализировались с помощью компьютерной программы

Image Pro Plus слепым методом: при анализе изображений не было известно, какое

именно поведение осуществляло то или иное животное.

Для парных сопоставлений поведенческих показателей животных разных экспериментальных групп использовался критерий Манна-Уитни (или тест Крусскал-Уоллиса для множественных сопоставлений). Эти же тесты использовались для оценки статистической достоверности различий в процентах Fos-положительных нейронов от общего числа нейронов между животными разных групп. Для оценки статистической достоверности различий в процентах Fos-положительных нейронов между полушариями головного мозга, между моторной и ретросплениальной корой, и между

слоями исследуемых областей коры использовался критерий Вилкоксона (или критерий Фридмана для множественных сопоставлений). Различия считались достоверными при р<0,05

В главе 3 представлены полученные данные об особенностях поведения животных на разных стадиях формирования индивидуального опыта. В течение последней поведенческой сессии поведение животных группы «рассогласование» состояло из актов ориентировочного поведения, из актов проверок пустых кормушек и случайных, нерезультативных нажатий на педаль (рис. 1). Поведение животных экспериментальных групп «рассогласование» и «формирование» состояло из актов ориентировочного поведения, актов нажатия на педаль, актов захвата и поедания пищи из кормушки и актов проверок пустых кормушек Разные стадии формирования индивидуального опыта (поведение животных разных РСГЛ

¡ант I! ин II1И11

О 10 20 30 мин

0 10 20 30 мин

Рис. 1. Графическое представление поведения животных экспериментальных групп «рассогласование» (РСГЛ), «формирование» (ФРМ) и «реализация» (РЛЗ)

экспериментальных групп) анализировались через количество общей пищедобывательной активности (общее число проверок кормушек) и количество результативной пищедобывательной активности (процент правильных циклов поведения).

Предварительный анализ показал, что необходимо введение критериев, позволяющих сформировать однородные по поведению экспериментальные группы. В качестве такого критерия был выбран процент правильных циклов поведения Таким образом, для последующего анализа в группе «реализация» были оставлены только те животные, которые продемонстрировали достаточно частые нажатия на педаль, т. е в течение последней сессии процент правильных циклов составил у них 60% или выше (п=7) Средний процент правильных циклов у животных группы «реализация» оказался равен 76,1%±4,0 (здесь и далее среднее значение ± стандартная ошибка)

Животные группы «формирование» были включены в дальнейший анализ в том случае, если они выполнили в течение последней сессии более 20% правильных циклов (п-8) Средний процент правильных циклов у животных группы «формирование» оказался равен 45,4%±6,0. Животные группы «формирование» показали достоверное увеличение процента правильных циклов с 23,8%±3,8 в течение первой половины последней поведенческой сессии до 59,2%±8,0 в течение второй половины сессии (Вилкоксон, г=2,52, р<0,05) Частот^ налагай'"йа педаль в 'течение послешей^ЗДи у животных группы «формирование» оказалась достоверно ниже, чем у • 'экивотцых группы «реализация» (Манн-Уитни, г=2,90, р<0,01) (Рис. 2). В тоже время, у этих двух групп не наблюдалось достоверных различий (Манн-Уитни, 2=0,70, р>0,05) по числу проверок кормушки. 271+21 у животных группы «формирование» и 261 ±33 у животных группы «реализация» за время последней сессии (Рис. 2а)

Животные группы «рассогласование» были включены в дальнейший анализ в

том случае, если они продолжали выполнять пшцедобывательное поведение, выражающееся в проверках кормушки, и общее число проверок кормушки превысило 100 раз за время последней сессии Среднее число проверок кормушки у животных этой группы было равно 136±9, что оказалось достоверно меньше, чем у животных группы «формирование» (Манн-Уитни, г?=3,36, р<0,01) (Рис 26) Однако среднее число проверок кормушки в течение первой половины сессии у животных группы «рассогласование» (88±4) не отличалось от такового у животных группы «формирование» (110±11) за тот же период (Манн-Уитни, 2=1,99, р=0,05) Случайные нажатия на педаль у животных группы «рассогласование» в течение последней сессии не превысили 3% от общего числа пищедобывательных актов, выраженных в числе проверок кормушки.

В главе 4 представлены полученные данные по экспрессии гена с-/о5 в моторной и ретросплениальной коре головного мозга животных экспериментальных групп (на разных стадиях формирования индивидуального опыта) и контрольной группы.

Ни у контрольных, ни у экспериментальных животных не было обнаружено достоверных различий в экспрессии с-/ов межлу левым и правым полушарием в моторной или ретросплениальной области (Вилкоксон, г=1,29, р>0,05) Анализ

' зоо 6

I " шШ I 250 г1! А

; М * | 200

■5 50 I *

I 40 Г^И I 150 ^с» Н

рсгл «рм рлз рсгл *рм рлз

Рис. 2. Результативная пшцедобыватсльиая активность (а) и общая пшцедобывательна» активность (б) животных групп «рассогласование» (РСГЛ), «формирование» (ФРМ) и «реализация» (РЛЗ) * - р<0,01; относительно группы РЛЗ (а) и относительно группы ФРМ (б)

плотности Ров-положительных клеток по слоям коры головного мозга проводился только в правом полушарии.

В моторной коре наблюдались только отдельные Ров-положительные клетки Использование критерия Крускала-Уоллиса показало, что процент Ров-положительных клеток не различался достоверно между всеми группами (х2=2,08, р>0,05)

Оказалось, что группы животных не различаются по плотности Ров-положительных клеток ни в одном из слоев 11-1У, V или VI моторной области (Крускал-Уоллис, %2=2,06, с1Р-3, хМ.41, (1^=3; 5с2=0,64, с!Р=3 соответственно, р>0,05) Тест Фридмана показал, что слои не различаются между собой по плотности Ров-положиггельных клеток для групп «контроль» 17, <1Р-2, рХ),05), «формирование» (^=2,89, ¡1^=2, р>0,05) и «реализация» (^=3,63, (1£=3, р>0,05) Однако у животных группы «рассогласование» плотность Ров-положительных клеток в слое V моторной коры оказалась достоверно ниже, чем в слоях 11-1У или слое VI (Вилкоксон, 2=2,52, р<0,05).

В ретросплениальной коре животных группы «контроль» наблюдался низкий уровень экспрессии Рое Сопоставления с использованием критерия Манна-Уитни показали, что у животных группы «реализация» процент Ров-положительных нейронов выше, чем у животных группы «контроль» (г=2,89, р<0,01). У животных групп «формирование» и «рассогласованием процент Ров-положительных нейронов оказался достоверно выше (Манн-Уитни, г=2,78 для обеих групп, р<0,01) , чем у животных группы «реализация». Животные группы «формирование» не отличались достоверно от животных группы «рассогласование» по проценту Ров-положительных нейронов (Манн-Уитни, ¿-0,95; р>0,05) Процент Ров-положшельных нейронов в слое V не отличался достоверно от процента Ров-положительных нейронов в слое VI ни в одной из групп животных: «контроль», «рассогласование», «формирование» и «реализация» (Вилкоксон, г=0,31, г=0,28, г=1,18, г=0,11 соответственно; р>0,05) Таким образом, в

дальнейшем анализе эти слои были объединены под названием «нижние» слои, противопоставлявшиеся «верхним», П-1У. В верхних слоях ретросплениальной коры животных всех групп («контроль», «рассогласование», «формирование» и «реализация») было найдено достоверно больше Ров-положигельяых нейронов, чем в нижних слоях (Вилкоксон; 2=2,20; 2=2,52; 2=2,37; 2=2,20 соответственно; р<0,05). В верхних слоях процент Ров-положительных нейронов животных групп «рассогласование», «формирование» и «реализация» достоверно превышал процент Роя-положитсльных нейронов в этих слоях у животных группы «контроль» (Манн-Уитни, 2=2,84, г=3,00, 2=2,88 соответственно, р<0,01). Достоверных различий между экспериментальными группами в этих слоях выявлено не было. Аналогично для нижних слоев коры, процент Ров-положительных нейронов животных групп «рассогласование», «формирование» и «реализация» достоверно превышал процент Ров-положительных нейронов в этих слоях у животных группы «контроль» (Манн-Уитни, 2=3,10, г=3,00, г=2,88 соответственно, р<0,01). Кроме того, процент Ров-положительных нейронов в нижних слоях коры головного мозга животных группы «формирование» достоверно превышал процент Ров-положительных нейронов в этих слоях у животных группы «реализация» (Манн-Уитни, г=2,93, р<©,01).

С помощью критерия Вилкоксона было показано для групп «контроль» (г=1,47; р>0,05) и «реализация» (г=1,57; р>0,05), что моторная и ретросплениальная кора головного мозга этих животных не различаются достоверно по плотности Ров-положительных нейронов (рис. 3). Процент Ров-положительных нейронов у животных групп «рассогласование» и «формирование» оказался достоверно выше в ретросплениальной коре, чем в моторной (Вилкоксон; г=2,53, 2=2,37 соответственно; р<0,05).

Для сопоставления процессов экспрессии раннего гена с-/ох в ядрах нейронов с

Рис. 3. Распределение Ров-положигельвых нейронов в моторной и ретросплениальной коре головного мозга животных групп «контроль» (КОШТ), «рассогласование» (РСГЛ), «формирование» (ФРМ) и «реализация» (РЛЗ). * - р<0,05; относительно моторной коры.

процессами формирования поведенческих специализаций нейронов были предприняты следующие шаги. Сначала от общего числа нейронов в исследуемых областях был установлен процент нейронов, специализированных относительно нажатия на педаль. В качестве репрезентативной части моторной коры был выбран цилиндр радиусом 50 мкм и высотой 2000 мкм. Радиус был установлен на основе пространственной продолжительности регистрации одного нейрона при движении микроманипулятора (Моипса^е е* а!, 1957; Ратогоу & \Vhitsei, 1988). Высота цилиндра соответствовала глубине коры, и в случае ретросплениалыюй коры составила 1.500 мкм. Далее было установлено, какое число нейронов находится в таких цилиндрах. Зная плотность нейронов в этих двух областях, установленную при помощи метода окраски срезов мозга по Нисслю, было найдено, что в репрезентативном объеме моторной коры находится 602 нейрона, а в репрезентативном объеме ретросплениальной коры - 521 нейрон. Из этого следует, что именно такое число нейронов можно было бы встретить за одну проходку микроэлектродом сквозь толщу коры, если бы они все были активны. Число активных нейронов на трек составило около 12 нейронов для моторной коры и

около 8 нейронов для ретросплениальной коры. Из данных о числе активных нейронов на трек можно заключить, что в пшцедобывательном поведении нажатия на педаль только 1,9 % нейронов в моторной коре показывают импульсную активность, и 1,5 % -в ретросплениальной коре. Если говорить о проценте нейронов, специализированных относительно нажатия на педаль (от общего числа нейронов в изучаемых областях), то этот процент составляет 0,04% для моторной коры и 0,23% для ретросплениальной коры. При сопоставлении этих чисел с числами Боб-положитсльных нейронов для этих областей, получаем, что в моторной коре только 1,11% нейронов, экспрессировавших ген с-/о$ после научения данному поведению, предположительно становится специализированным относительно этого поведения. Этот процент составил 0,98% нейронов для ретросплениальной коры.

В разделе обсуждение приводится анализ полученных результатов и их сопоставление с имеющимися данными литературы.

Использование количественных критериев для анализа поведения животных экспериментальных групп позволило выделить границы последовательных стадий формирования индивидуального опыта. Формирование индивидуального опыта было представлено тремя последовательными стадиями: рассогласование, формирование нового элемента и его реализация. При формировании пищедобывательного поведения нажатия на педаль у крыс первая стадия характеризовалась нерезультативным поведением подхода к педали, вторая - отдельными актами нажатия на педаль, третья - циклическим пищедобывательным поведением нажатия на педаль.

Распределение Ров-положительных нейронов между ретросплениальной и моторной корой у животных группы «формирование» не отличается от такового у животных группы «рассогласование». Анализ поведения животных этих двух групп показывает, что первая половина поведенческой сессии этих животных практически не

различалась по числу проверок кормушек. Таким образом, животные обеих групп проходили стадию рассогласования, когда предварительно выученное результативное поведение не приводило более к ожидаемому результату. Такая стадия является неотъемлемой частью любого научения, и, по-видимому, экспрессия Fos связана с процессами научения в том смысле, что она связана с самой первой его стадией -рассогласованием или новизной. Было неоднократно показано, что новизна вызывает экспрессию Fos (Anokhin et al., 1991; Kerr et al., 1996; Grimm & Tischmeyer, 1997; Montero, 1997; Radulovic et al., 1998). В то время как животные группы «рассогласование» так н не сформировали новое поведение, животные группы «формирование», после периода рассогласования, добавили в свой индивидуальный опыт навык нажатия на педаль. Несмотря на то, что общее распределение Fos-положительных нейронов не различается у этих групп, отличия все же были найдены в V слое моторной коры. Кроме того, возможно, что различия могли бы быть найдены и в других областях, если мы бы исследовали большее число структур мозга. Так, например, общемозговые паттерны экспрессии Fos различались у обученных и псевдообученных животных в модели условнорефлекгорного мигания (Irwin et al, 1992).

Разница в числе Fos-положительных нейронов между цингулярной и моторной корой, показанная для животных группы «формирование», исчезает с упрочением навыка нажатия на педаль (группа «реализация»), В ряде других исследований было также показано, что увеличение экспрессии Fos связано с приобретением, но не реализацией навыка обусловленной вкусовой аверсии (Swank et al., 1996), пассивного избегания (Mileusnic et al., 1996), обусловленного страха (Morrow et al., 1999), инструментальной задачи (Bertaina-Anglade et al., 2000) и навыка предпочтения места (Tolliver et al., 2000). Различия в экспрессии Fos между группами «формирование» и

«реализация», показанные в данной работе, не могут быть обусловлены различиями в количестве моторной активности, поскольку число проверок кормушек у них не различались, что означает, что животные обеих групп пробежали приблизительно одинаковую дистанцию. Другие исследования также продемонстрировали, что активация экспрессии Fos не может быть объяснена исключительно увеличением моторной активности (Kleim et al, 1996; Anokhin & Rose, 1991).

Проведенные эксперименты продемонстрировали, что при научении пространственное распределение Fos-положихельных нейронов в головном мозге совпадает с пространственным распределением, сформированных в ходе научения новых нейрональных специализаций. Такое совпадение делает возможным использование метода картирования Fos для определения локусов формирования специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта. В экспериментах В.В. Гаврилова и др. (2002) было показано, что доля нейронов, специализированных относительно вновь сформированного поведения нажатия на педаль в ретросплениальной коре превышает долю таких нейронов в моторной коре. Аналогичное распределение было обнаружено для Fos-положительных нейронов: доля таких нейронов составила 23,6 % в ретросплениальной коре головного мозга животных, сформировавших новое пшцедобывательное поведение нажатия на педаль, и 3,6 % в моторной коре. Таким образом, можно предполагать, что процессы экспрессии Fos в нейронах связаны с последующим формированием у них поведенческой специализации.

Связь эта, по-видимому, заключается в том, что экспрессия раннего гена c-fos запускает программу перестройки метаболизма нейронов, а формирование поведенческой специализации нейрона на молекулярном уровне заключается в достижении такого изменения метаболизма нейрона, при котором его участие в

определенной функциональной системе приводит к достижению полезного поведенческого результата целого организма. Известно, что транскрипционный фактор Fos, продукт раннего гена c-fos, регулирует экспрессию так называемых поздних генов, содержащих АР-1 элемент (см. обзор в Sheng & Greenbefg, 1990). Среди большого числа генов-мишеней транскрипционного фактора Fos можно выделить гены, кодирующие молекулы клеточной адгезии, регулирующие агрегацию и дисагрегацию клеток в процессах консолидации и модификации функциональных систем (Анохин, 1997)

Как следует из полученных в наших экспериментах результатов, вероятно только около 1% нейронов, экспрессировавших Fos, приобретают поведенческую специализацию в результате научения. Можно предположить, что экспрессия Fos наблюдается в заведомо большем числе нейронов, чем позднее специализируется, а затем из этой массы отбираются нейроны во вновь формируемую функциональную систему нажатия на педаль. В этом случае экспрессия Fos является одним из компонентов процесса «активацию) нейрона, т.е. состояния, приводящего к установлению нового фенотипа (Kaczmarefc & Kaminska, 1989) или состояния «компетенции», т.е. готовности к фиксации участия нейрона в новом поведенченском акте (Анохин, Судаков, 1993).Также это предположение перекликается с концепцией Clayton (2000) об экспрессии Fos как «геномном потенциале действия». Согласно этой концепции, экспрессия ранних генов изменяет статус нейронов в отношении приобретения памяти о последующих событиях. Полученные нами данные могут свидетельствовать о том, что экспрессия Fos действительно связана с фиксацией памяти в том смысле, что она обусловливает формирование специализаций нейронов относительно приобретаемых поведенческих актов. Однако, число нейронов, экспрессирующих Fos, заведомо избыточно для формирования нейронами резерва

новых поведенческих специализаций. Такая избыточность, возможно, является необходимой для селекции нейронов с такими преспециалгаациями, которые оптимально обеспечат, в составе новой функциональной системы, адаптивное соотношение организма со средой. Полученные данные вписываются в контекст селекционных теорий научения (Е<1е1тап, 1989, Швырков, 1995) и предлагают возможный механизм молекулярно-генетического обеспечения подобной селекции.

Таким образом, можно сказать, что значение экспрессии Бое заключается в том, что она является необходимым условием формирования поведенческих специализаций нейронов при научении и тем самым обеспечивает формирование структуры индивидуального опыта.

1. Формирование нового элемента индивидуального опыта при научении нажатию на педаль в пищедобывательном поведении сопровождается экспрессией раннего гена с-/м. Экспрессия Бое наблюдается и при рассогласовании, и при формировании нового элемента индивидуального опыта, хотя общие паттерны экспрессии различаются в этих двух случаях. Таким образом, формирование нового индивидуального опыта сопровождается изменениями в экспрессии генов еще до появления результативного поведения. 2 Выраженность экспрессии выше в ретросплениальной области, т. е. там, где нейронов, специализированных относительно этого нового элемента индивидуального опьгга, больше, по сравнению с моторной корой Полученные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы о связи экспрессии гена с-/оя в нейроне и последующим формированием поведенческой специализации этого нейрона.

3. Поскольку было обнаружено, что пространственные распределения Fos-положигельных нейронов и нейронов, специализированных относительно нового элемента индивидуального опыта совпадают, картирование мозга по экспрессии этого гена может использоваться как метод для выявления локусов формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта

4. Число Fos-положигельных нейронов существенно превышает число нейронов, специализированных относительно нового элемента индивидуального опыта. Таким образом, экспрессия гена c-fos создает предпосылки для создания избыточности, необходимой для селекции в новую функциональную систему таких нейронов, которые максимально обеспечат адаптивное соотношение организма и среды.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сварник О Е., Анохин К.В., Александров Ю.И. Распределение поведенчески специализированных нейронов и экспрессия транскрипционного фактора c-Fos в коре головного мозга крыс при научении // Журнал Высшей Нервной Деятельности. - 2001. - Т. 51. - № 6. - С. 758-761.

2. Сварник О.Е., Анохин К.В., Александров Ю.И. Экспрессия раннего гена c-fos в процессах формирования функциональных систем гппцедобьгвательного поведения // Труды межведомственного научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии: Развитие теории функциональных систем. - Т. 8. -М.: Институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, 1999. - С. 385.

3. Svarnik, О.Е., Anokhin, K.V., Alexandrov, Yu.I. Immediate Eariy Gene (EG)

expression as an indicator of behavioral specialization acquired by neurons during learning // Материалы 2-ой Российской конференции молодых ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Т. 2. - М, 2001. - С. 304.

4. Svarnik, О.Е., Anokhin, K.V., Alexandrov, Yu.I. Neuronal specialization and c-Fos expression patterns in rat cerebral cortex after operant task learning // Abstracts of papers presented at the 2001 meeting on Learning and Memory. - New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 2001. -P. 56.

5. Сварник O.E, Александров Ю.И. Экспрессия транскрипционного фактора c-Fos при специализации нейронов коры головного мозга крыс в процессе формирования пищедобывательного навыка II Тезисы докладов XVIII съезда физиологического общества имени ИП. Павлова. - Казань, 25-28 сентября 2001. -С. 219.

6. О.Е. Сварник, Ю.И. Александров, К.В. Анохин. Изучение процессов формирования индивидуального опыта путем картирования экспрессии гена с-fos в головном мозге // Современная психология: Состояние и перспективы. -М.: Из-во «Институт психологии РАН», 2002. - С. 203-204.

Издательство ООО «ПКЦ Альтекс» Издательская лицензия ЛР № 065802 от 09.04.98. Подписано в печать 09.04.2003. Усл. печ. л. 1,625 Тираж 100 экз. Заказ № 65.

Содержание диссертации автор научной статьи: кандидат психологических наук , Сварник, Ольга Евгеньевна, 2003 год

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1. Изучение формирования и реализации индивидуального опыта.

1.1. Структура индивидуального опыта.

1.2. Формирование индивидуального опыта.

Глава 2. Экспрессия непосредственных ранних генов в нервной системе.

2.1. Особенности экспрессии непосредственных ранних генов.

2.2. Экспрессия непосредственного раннего гена c-fos в мозге при научении.

2.3. Сопоставление данных об экспрессии c-fos с данными, полученными электрофизиологическими методами.

Методы исследования.

Результаты.

Глава 3. Поведенческие характеристики на разных стадиях формирования индивидуального опыта.

Глава 4. Экспрессия Fos на разных стадиях формирования индивидуального опыта.

4.1. Моторная кора.

4.2. Ретросплениальная кора.

4.3. Сопоставление моторной и ретросплениальной коры.

4.4. Сопоставление экспрессии Fos с процессами поведенческой специализации нейронов.

Обсуждение.

Введение диссертации по психологии, на тему "Формирование индивидуального опыта и его нейрогенетическое обеспечение"

Актуальность исследования

И.П. Павлов (1949, с. 351) писал: «В сущности интересует нас в жизни только одно: наше психическое содержание». При изучении индивидуального опыта неизбежно встают вопросы о том, что именно является элементами индивидуального опыта, как можно изучить его структуру и каким образом происходит его формирование при научении.

Процессы научения исследуются с позиций разных наук: психологии, нейрофизиологии, биологии и др. Психология описывает научение как выработку новых способов действия, навыков, необходимых для успешного приспосабливания организма к окружающей среде. На нейрональном уровне научение - это модификация нейрональной активности, лежащая в основе этого приспосабливания, а на молекулярном уровне - регуляция активности генома, опосредующая сравнительно долгосрочные изменения функционирования нейронов. Установление соотношения молекулярного, клеточного и системного уровней организации индивидуальной адаптивной деятельности мозга представляет наибольшую сложность и актуальность (Котляр, 1989; Milner et al., 1998). Объединение всех уровней исследования, не противоречиво и взаимодополняемо, возможно с позиции теории функциональной системы, развитой П.К. Анохиным (1935-1974), и разработанном на ее основе системно-эволюционном подходе В.Б. Швыркова (1984-1994).

Изучение модификаций импульсной активности нейронов в результате научения показало, что в разнообразных моделях научения у животных разных видов обнаруживаются нейроны, импульсная активность которых специфически связана с осуществлением конкретного поведения (Kubota & Niki, 1971; Ranck, 1973; O'Keefe,

1976, 1999; Александров, 1989; Alexandrov et al„ 2000; Gandolfo et al„ 2000; Shima & Tanji, 2000; Chang et al., 2002 и др.). С позиций системно-эволюционного подхода поведенческая специализация нейронов осуществляется относительно функциональных систем - элементов индивидуального опыта, формируемых при научении. Анализ импульсной активности отдельных нейронов дает возможность изучения формирования и реализации элементов индивидуального опыта и позволяет объединить системный уровень исследования с нейрональным для психофизиологического изучения структуры и динамики внутреннего мира (Швырков, 1995; Mountcastle, 1995; Александров и др., 1997).

Хотя, в молекулярной биологии и генетике накоплены знания, которые могут стать необходимым дополнением исследований психофизиологии и поведенческой нейронауки (Wahlsten, 1999; Lederhendler & Schulkin, 2000), и кроме того генетические аспекты психической деятельности широко обсуждаются (Равич-Щербо, 1972), вопрос о морфогенетическом обеспечении формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта остается открытым. Ответ на этот вопрос позволил бы соединить нейрофизиологический и молекулярно-биологический подходы к изучению психофизиологических закономерностей формирования индивидуального опыта и тем самым способствовать синтезу материала этих подходов и разработке этой проблемы как мультидисциплинарной.

В многочисленных исследованиях было показано, что научение сопровождается изменениями в экспрессии генов, которые приводят к морфологическим изменениям мозга (Abel & Lattal, 2001; Kandel, 2001). Первым этапом каскада таких изменений является экспрессия ранних генов, и в частности, раннего гена c-fos (Анохин, 1997). Экспрессия ранних генов обнаруживается в разнообразных моделях научения, у животных разных видов (Kaczmarek & Chaudhuri, 1997; Herdegen & Leah, 1998; Tischmeyer & Grimm, 1999; Clayton, 2000 и др.). Но отражает ли экспрессия этих генов приобретение нейронами специфических активаций, связанных с данным поведением при научении этому поведению, остается неизвестным. Таким образом, сопоставление процессов экспрессии ранних генов с процессами формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта представляется весьма актуальным с точки зрения объединения нейрофизиологического и молекулярно-биологического методов для изучения психофизиологических закономерностей формирования индивидуального опыта.

Цель и задачи исследования

Имея в виду вышесказанное, можно выдвинуть следующую общую гипотезу: формирование индивидуального опыта обеспечивается нейрональной экспрессией раннего гена c-fos, которая инициирует метаболические и структурные перестройки, лежащие в основе приобретения нейронами поведенческих специализаций относительно элемента индивидуального опыта, формируемого при научении. Цель настоящей работы состояла в том, чтобы выяснить, как соотносятся процессы экспрессии гена c-fos с процессами поведенческой специализации нейронов относительно новых элементов индивидуального опыта. В связи с этим, были сформулированы следующие конкретные задачи работы:

1. Оценить выраженность экспрессии Fos в слоях коры головного мозга крыс на разных стадиях формирования индивидуального опыта, предположительно различающихся по степени вовлеченности нейронов в процессы формирования новых поведенческих специализаций: при рассогласовании, при формировании и реализации вновь сформированного опыта.

2. Сопоставить выраженность экспрессии Fos в областях коры головного мозга, различающихся по проценту нейронов, специализированных относительно новых элементов индивидуального опыта. Выяснить, как соотносится число Fos-положительных нейронов в данных областях после формирования нового элемента индивидуального опыта с числом нейронов, специализированных относительно этого нового элемента.

Научная новизна

В работе впервые изучено распределение белковых продуктов экспрессии раннего гена c-fos на последовательных стадиях формирования навыка нажатия на педаль в инструментальном пищедобывательном поведении у крыс. Выяснено, что экспрессия этого раннего гена индуцируется до появления результативного поведения.

Впервые показано пространственное совпадение выявленного в настоящей работе распределения Fos-положительных клеток с распределением нейронов, специализированных относительно вновь сформированного поведения нажатия на педаль. Полученные результаты, свидетельствуя в пользу выдвинутой гипотезы, дают возможность предположить, что при формировании поведенческой специализации нейронов первой стадией молекулярного каскада, направленного на установление долговременных изменений метаболизма клетки, является экспрессия раннего гена c-fos.

Было также установлено, что число нейронов, экспрессирующих ранний ген с-fos при формировании поведенческого акта нажатия на педаль, и, следовательно, при формировании соответствующего элемента индивидуального опыта, избыточно по сравнению с числом нейронов, специализирующихся относительно данного поведенческого акта. Подобная избыточность, возможно, является необходимой для селекции нейронов с такими преспециализациями, которые оптимально обеспечат, в составе новой функциональной системы, адаптивное соотношение организма со средой.

Научно-практическое значение

Результаты настоящего исследования вносят существенный вклад в разработку психофизиологических представлений о нейрогенетических основах формирования поведенческой специализации нейронов относительно новых элементов опыта при научении. В работе было выяснено, что формирование нового индивидуального опыта, на нейрональном уровне выражающееся в приобретении нейронами новых поведенческих специализаций, сопровождается изменениями в экспрессии генов еще до появления результативного поведения.

Полученные в настоящем исследовании результаты используются в курсе «Системная психофизиология», в учебнике и программе преподавания по курсу « психофизиология».

Обзор литературы

Заключение диссертации научная статья по теме "Психофизиология"

1. Формирование нового элемента индивидуального опыта при научении нажатию на педаль в пищедобывательном поведении сопровождается экспрессией раннего гена c-fos. Экспрессия Fos наблюдается и при рассогласовании, и при формировании нового элемента индивидуального опыта, хотя общие паттерны экспрессии различаются в этих двух случаях. Таким образом, формирование нового индивидуального опыта сопровождается изменениями в экспрессии генов еще до появления результативного поведения.

2. Выраженность экспрессии выше в ретросплениальной области, т. е. там, где нейронов, специализированных относительно этого нового элемента индивидуального опыта, больше, по сравнению с моторной корой. Полученные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы о связи экспрессии гена c-fos в нейроне и последующим формированием поведенческой специализации этого нейрона.

3. Поскольку было обнаружено, что пространственные распределения Fos-положительных нейронов и нейронов, специализированных относительно нового элемента индивидуального опыта совпадают, картирование мозга по экспрессии этого гена может использоваться как метод для выявления локусов формирования поведенческих специализаций нейронов относительно элементов индивидуального опыта.

4. Число Fos-положительных нейронов существенно превышает число нейронов, специализированных относительно нового элемента индивидуального опыта. Таким образом, экспрессия гена c-fos создает предпосылки для создания избыточности, необходимой для селекции в новую л функциональную систему таких нейронов, которые максимально обеспечат адаптивное соотношение организма и среды. ч

Список литературы диссертации автор научной работы: кандидат психологических наук , Сварник, Ольга Евгеньевна, Москва

1. Абрамова А.Б., Анохин К.В. Индукция гена c-fos в мозге цыплят при зрительном импринтинге // Журн. ВНД. 1997. - Т. 47. - Вып.4. - С. 766-770.

2. Александров И.О., Максимова Н.Е. Научение // Психология сегодня. М.: Инфра-М, 1997.

3. Александров Ю.И. Психофизиологическое значение активности центральных и периферических нейронов в поведении. М.: Наука, 1989.

4. Александров Ю.И., Гринченко Ю.В. Иерархическая организация элементарного поведенческого акта // Системные аспекты нейрофизиологии поведения. М.: Наука, 1979.-С. 170-234.

5. Александров Ю.И., Гринченко Ю.В. Иерархическая организация физиологических субсистем и нейрональная активность в пищедобывательном поведенческом акте // Нейрофизиологические механизмы поведения. М., 1982.

6. Александров Ю.И., Корпусова А.В., Гринченко Ю.В., Мац В.Н., Лаукка С., Ярвилехто Т. Морфологические изменения и реорганизация активности нейронов коры в поведении хронически алкоголизированных кроликов // Журн. ВНД. 1994. - Т. 44. -С. 1084-1092.

7. Анохин К.В. Генные зонды для картирования нервных сетей при обучении // Принципы и механизмы деятельности мозга человека. Л.: Наука, 1989. - С. 191-192.

8. Анохин К.В. Молекулярные сценарии консолидации долговременной памяти // Журн. ВИД. 1997. - Т. 47. - Вып.2. - С. 261-279.

9. Анохин К.В., Судаков К.В. Системная организация поведения: Новизна как ведущий фактор экспрессии ранних генов в мозге при обучении II Успехи физиологических наук. 1993. - Т. 24. - № 3. - С. 53-70.

10. Анохин П.К. Проблемы высшей нервной деятельности. М.: АМН СССР, 1949.

11. Анохин П.К. Системный анализ интегративной деятельности нейрона //Успехи физиологических наук. 1974. - Т. 5. - С. 5-92.

12. Анохин П.К. Узловые механизмы функциональной системы как аппарата саморегуляции II Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975.-С. 307-322.

13. Безденежных Б.Н. Активность корковых нейронов в пищедобывательном поведении при микроионофоретическом подведении к ним ацетилхолина и L-глютамата // Журн. ВНД. 1983. - Т. 33. - Вып.З. - С. 500-507.

14. Беритов И.С. Структурные и функциональные основы психической деятельности. М.: Изд-во АН СССР, 1963.

15. Бехтерев В.М. Обоснование объективной психологии // Проблемы развития и воспитания человека. М.: Издательство «Институт практической психологии», Воронеж: НПО «МОДЭК», 1997. - С. 35-96.

16. Бобровников Л.В. Исследование корковых нейронов методом микроионофореза, управляемого нейронной активностью // Журн. ВНД. 1986. - Т. 36. - Вып.5. - С. 975977.

17. Брушлинский А.В. Проблемы психологии субъекта. М., 1994.

18. Брушлинский А.В., Сергиенко Е.А. Ментальная репрезентация как системная модель в когнитивной психологии // Ментальная репрезентация: Динамика и структура. М.: Издательство «Институт психологии РАН», 1998. - С. 5-22.

19. Гальперин П.Я. Методы обучения и умственное развитие ребенка. М., 1985.

20. Горкин А.Г. Специализация нейронов в обучении: Автореф. дис. канд. псих, наук. М., 1988.-24 с.

21. Горкин А.Г., Шевченко Д.Г. Стабильность поведенческой специализации нейронов Н Журн. ВНД. 1990. - Т. 40. - Вып.2. - С. 291-300.

22. Горкин А.Г., Шевченко Д.Г. Отражение структуры памяти в активности системоспецифичных нейронов // Психологический журнал. 1991. - Т. 12. - № 2. - С. 60-69.

23. Горкин А.Г., Шевченко Д.Г. Отражение истории обучения в активности нейронов лимбической коры кроликов //Журн. ВНД. 1993. - Т. 43. - Вып.1. - С. 172-175.

24. Давыдов В.В. Виды обобщения в обучении. М.: Педагогика, 1972.

25. Иоффе М.Е. Кортико^спинальные механизмы инструментальных двигательных реакций. М.: Наука, 1975.

26. Котляр Б.И. Нейробиологические основы обучения. М.: Наука, 1989. - 240 с.

27. Крик Ф. Мысли о мозге // Мозг. М.: Мир, 1982.

28. Куман Э.А., Латаш Л.П. Полифункциональный характер ответов одиночных нейронов зрительной коры бодрствующей крысы на вспышки света // Нейрофизиология. 1970. - Т. 2. - № 3. - С. 242-250.

29. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. М.: Издательство МГУ, 1969.

30. Малеева Н.Е., Иволгина Г.Л., Анохин К.В., Лимборская С.А. Анализ экспрессии протоонкогена c-fos в коре головного мозга крыс при обучении // Генетика. 1989. - Т. 25.-№ 6.-С. 1119-1121.

31. Найссер У. Познание и реальность: смысл и принципы когнитивной психологии. -М„ 1980.

32. Павлов И.П. Избранные произведения. М.: Издательство АН СССР, 1949.639 с.

33. Равич-Щербо И.В. Исследования по психогенетике человека // Вопросы психологии. 1972. -Т.2. - С. 178-187.

34. Роуз С. Устройство памяти: От молекул к сознанию. М.: Мир, 1995. - 384 с. Сеченов И.М. Кому и как разрабатывать психологию? // Избранные философские и психологические произведения. - ОГИЗ, Гос. из-во политической литературы, 1947. - С. 222-308.

35. Толмен Э. Когнитивные карты у крыс и у человека // Хрестоматия по истории психологии. М.: МГУ, 1980. - С. 63-82.

36. Швырков В.Б. Нейрофизиологическое изучение системных механизмов поведения. М.: Наука, 1978. - 240 с.

37. Швырков В.Б. Цель как системообразующий фактор в поведении и обучении //

38. Нейрофизиологические механизмы поведения. М., 1982.

39. Швырков В.Б. Психофизиологическое изучение структуры субъективного отражения // Психологический журнал. 1985. - Т. 6. - № 3. - С. 22-37.

40. Швырков В.Б. Основные этапы развития системно-эволюционного подхода в психофизиологии // Психологический журнал. 1993. - Т. 14. - № 3. - С. 15-27.

41. Швырков В.Б. Введение в объективную психологию: Нейрональные основы психики. М.: Институт психологии РАН, 1995. - 162 с.

42. Швыркова Н.А. Активность нейронов коры и гиппокампа в обучении // Нейроны в поведении: системные аспекты. М.: Наука, 1986. - С. 253-270.

43. Шерстнев В.В. Нейрохимическая характеристика «молчащих» нейронов коры мозга //Доклады Академии наук СССР. 1972. - Т. 202. - № 6. - С. 1473-1476.Г

44. Экспериментальная психология. М.: Прогресс, 1973. - 342 с.

45. Юнг К.Г. Проблемы души нашего времени. М.: Прогресс, 1996. - 336 с.

46. Abel, Т., Lattal, К.М. Molecular mechanisms of memory acquisition, consolidation and retrieval // Curr Opin Neurobiol. 2001. - V. 11. - P. 180-187.

47. Abraham, W.C., Goddard, G.V. Asymmetric relationship between homosynaptic long-term potentiation and heterosynaptic long-term depression // Nature. 1983. - V. 305. - P. 717-719.

48. Aitkin, L.M., Moore, D.R. Inferior colliculus. II. Development of tuning characteristics and tonotopic organization in central nucleus of the neonatal cat // J Neurophysiol. 1975. -V. 38.-P. 1208-1216.

49. Alexandrov, Yu.l., Grinchenko, Yu.V., Averkin, R.G., Shevchenko, D.G. Relationship of neuronal basis of premorbid food-acquisition (FA) and alcohol-acquisition behaviour (AA) // Behav Pharmacol. 1998. - V. 9. - P. 11.

50. Alexandrov, Yu.l., Grinchenko, Yu.V., Bodunov, M.V., Maz, V.N., Korpusova, A.V., Laukka, S., Sams, M. Neuronal subserving of behavior before and after chronic ethanol treatment // Alcohol. 2000. - V. 22. - P. 97-106.

51. Alexandrov, Yu.l., Grinchenko, Yu.V., Laukka, S., Jarvilehto, Т., Maz, V.N., Korpusova, A.V. Effect of ethanol on hippocampal neurons depends on their behavioral specialization // Acta Physiol Scand. 1993. - V. 149. - P. 105-115.

52. Anokhin, K.V., Mileusnic, R., Shamakina, I.Y., Rose, S.P.R. Effects of early experience on c-fos gene expression in the chick forebrain // Brain Res. 1991. - V. 544. -C. 101-107.

53. Anokhin, K.V., Rose, S.P.R. Learning-induced increase of immediate early gene messenger RNA in the chick forebrain // Eur J Neurosci. 1991. - V. 3. - P. 162-167.

54. Araki, C.M., Hamassaki-Britto, D.E. Motion-sensitive neurons in the chick retina: a study using Fos immunohistochemistry // Brain Research. 1998. - V. 794. - P. 333-337.

55. Badiani, A., Oates, M.M., Day, H.E.W., Watson, S.J., Akil, H., Robinson, Т.Е. Amphetamine-induced behavior, dopamine release, and c-fos mRNA expression: Modulation by environmental novelty // J Neurosci. 1998. - V. 18. - P. 10579-10593.

56. Bailey, C.H., Kandel, E.R. Structural changes accompanying memory storage II Annu Rev Physiol. 1993. - V. 55. - P. 397-426.

57. Bartel, D.P., Sheng, M., Lau, L.F., Greenberg, M.E. Growth factors and membrane depolarization activate distinct programs of early response gene expression: Dissociation of fos and jun induction // Genes and Development. 1989. -V. 3. - P. 304-313.

58. Bartels, A., Zeki, S. The neural basis of romantic love // Neuroreport. 2000. - V. 11. - P. 3829-3834.

59. Beck, C.H.M., Fibiger, H.C. Conditioned fear-induced changes in behavior and in the expression of the immediate early gene c-fos: With and without diazepam pretreatment II J Neurosci. 1995. - V. 15. - P. 709-720.

60. Berretta, S., Parthasarathy, H.B., Graybiel, A.M. Local release of GABAergic inhibition in the motor cortex induces immediate-early gene expression in indirect pathway neurons of the striatum // J Neurosci. 1997. - V. 17. - P. 4752-4763.

61. Berridge, M. Second messenger dualism in neuromodulation and memory // Nature. -1986. V. 323. - P. 294-295.

62. Bertaina, V., Destrade, C. Differential time courses of c-fos mRNA expression inhippocampal subfields following acquisition and recall testing in mice // Cognitive Brain Res. 1995. - V. 2. - C. 269-275.

63. Bialy, M., Nikolaev, E., Beck, J., Kaczmarek, L. Delayed c-fos expression in sensory cortex following sexual learning in male rats II Mol Brain Res. 1992. - V. 14. - P. 352-356.

64. Black, I.В., Adler, J.E., Dreyfus, C.F., Friedman, W.F., LaGamma, E.F., Roach, A.H. Biochemistry of information storage in the nervous system // Science. 1987. - V. 236. - P. 1263-1268.

65. Bliss, T.V.P., Collingridge, G.L. A synaptic model of memory: Long-term potentiationfin the hippocampus // Nature. 1993. -V. 361. - P. 31-39.

66. Bontempi, В., Sharp, F.R. Systemic morphine-induced Fos protein in the rat striatum and nucleus accumbens is regulated by fj opioid receptors in the substantia nigra and ventral tegmental area // J Neurosci. 1997. - V. 17. - P. 8596-8612.

67. Boyle, W.J., Lampert, M.A., Lipsick, J.S., Baluda, M.A. Avian myeloblastosis virus and E26 virus oncogene products are nuclear proteins II PNAS. 1984. - V. 81. - P. 4265-4269.

68. Bradford, C.M., McCabe, B.J. Neuronal activity related to memory in the intermediate and medial part of the hyperstriatum ventrale of the chick brain // Brain Res. 1994. - V. 640.-P. 11-16.

69. Brown, M.W., Horn, G. Learning-related alterations in the visual responsiveness of neurons in a memory system of the chick brain // Eur J Neurosci. 1994. - V. 6. - P. 1479-f 1490.

70. Brown, M.W., Wilson, F.A.W., Riches, I.P. Neuronal evidence that inferomedial temporal cortex is more important than hippocampus in certain processes underlying recognition memory// Brain Res. 1987. -V. 409. - P. 158-162.

71. Buser, P., Kitakis, A., Weisendanger, M. Modulation of visual input to single neurons of the motor cortex by the primary visual area in the cat // Brain Res. 1968. - V. 10. - P. 262-265.

72. Cahusac, P.M.В., Rolls, E.T., Miyashita, Y., Niki, H. Modification of the responses of hippocampal neurons in the monkey during the learning of a conditional spatial response task // Hippocampus. 1993. - V. 3. - P. 29-42.

73. Calamandrei, G., Keverne, E.B. Differential expression of Fos protein in the brain of female mice dependent on pup sensory cues and maternal experience // Behav Neurosci. -1994.-V. 108.-P. 113-120.

74. Campeau, S., Hayward, M.D., Hope, B.T., Rosen, J.В., Nestler, E.J., Davis, M. Induction of the c-fos proto-oncogene in rat amygdala during unconditioned and conditioned fear // Brain Res. 1991. - V. 565. - P. 349-352.

75. Carretta, D., Herve-Minvielle, A., Bajo, V.M., Villa, A.E.P., Rouiller, E.M. c-Fos expression in the auditory pathways related to the significance of acoustic signals in rats performing a sensory-motor task // Brain Res. 1999. - V. 841. - P. 170-183.

76. Carrive, P., Kehoe, E.J., Macrae, M., Paxinos, G. Fos-like immunoreactivity in locus coeruleus after classical conditioning of the rabbit's nictitating membrane response // Neuroscience Lett. 1997. -V. 223. - P. 33-36.

77. Carson, R.G., Riek, S. Changes in muscle recruitment patterns during skill acquisition // Exp Brain Res. 2001. - V. 138. - P. 71 -87.

78. Castro-Alamancos, M.A., Borrell, J., Garcia-Segura, L.M. Performance in an escapetask induces Fos-like immunoreactivity in a specific area of the motor cortex of the rat //

79. Neuroscience. 1992. -V. 49. - P. 157-162.

80. Caubet, J.-F. c-fos proto-oncogene expression in the nervous system during mousedevelopment // Mol Cell Biol. 1989. - V. 9. - P. 2269-2272.

81. Chang, F.C.T., Scott, T.R. Conditioned taste aversions modify neural responses in therat nucleus tractus solitarius // J Neurosci. 1984. - V. 4. - P. 1850-1862.

82. Chang, J.Y., Chen, L., Luo, F., Shi, L.H., Woodward, D.J. Neuronal responses in the frontal cortico-basal ganglia system during delayed matching-to-sample task: ensemble recording in freely moving rats // Exp Brain Res. 2002. - V.142. - P.67-80.

83. Chang, J., Sawyer, S.F., Lee, R.S., Woodward, D.J. Electrophysiological andpharmacological evidence for the role of the nucleus accumbens in cocaine selfadministration in freely moving rats IIJ Neurosci. 1994. - V. 14. - P. 1224-1244.

84. Clayton, D.F. The genomic action potential // Neurobiology of Learning and Memory.-2000.-V. 74.-P. 185-216.

85. Cochran, B.H., Reffel, A.C., Stiles, C.D. Molecular cloning of gene sequencesregulated by platelet-derived growth factor// Cell. 1983. -V. 33. - P. 939-947.

86. Cochran, B.H., Zullo, J., Verma, I.M., Stiles, C.D. Expression of the c-fos gene andfos-related gene is stimulated by platelet-derived growth factor II Science. 1984. - V. 226.-P. 1080-1082.

87. Curran, Т., Franza, B.R.Jr. Fos and Jun: The AP-1 connection II Cell. 1988. - V. 55. - P. 395-397.

88. Curran, Т., Miller, A.D., Zokas, L., Verma, I.M. Viral and cellular fos proteins: A comparative analysis // Cell. 1984. - V. 36. - P. 259-268.

89. Curran, Т., Morgan, J.I. Superinduction of c-fos by nerve growth factor in the presence of peripherally active benzodiazepines // Science. 1985. - V. 229. - P. 12651268.

90. Curran, Т., Morgan, J.I. Barium modulates c-fos expression and post-translational modification // PNAS. 1986. -V. 83. - P. 8521-8524.

91. Curran, Т., Morgan, J.I. Memories of fos II BioEssays. 1987. - V. 7. - P. 255-258.

92. Curran, Т., Van Beveren, C., Ling, N., Verma, I.M. Viral and cellular fos proteins are complexed with a 39,000-dalton cellular protein // Molecular and Cellular Biology. 1985. -V. 5.-P. 167-172.

93. Da Costa, A.P.S., Broad, K.D., Kendrick K.M. Olfactory memory and maternal behavior-induced changes in c-fos and zif/268 mRNA expression in the sheep brain // Mol Brain Res. 1997. - V. 46. - P. 63-76.

94. Davis, H.P., Squire, L.R. Protein synthesis and memory: A review II Psychological Bulletin. 1984. - V. 96. - P. 518-559.

95. Demmer, J., Dragunow, M., Lawlor, P.A., Mason, S.E., Leah, J.D., Abraham, W.C. Tate, W.P. Differential expression of immediate early genes after hippocampal long-term potentiation in awake rats II Mol Brain Res. 1993. - V. 17. - P. 279-286.

96. Distel, R.J., Ro, H.-S., Rosen, B.S., Groves, D.L., Spiegelman, B.M. Nucleoprotein complexes that regulate gene expression in adipocyte differentiation: Direct participation of c-fos II Cell. 1987. - V. 49. - P. 835-844.

97. Douglas, R.M., Dragunow, M., Robertson, H.A. High-frequency discharge of dentate granule cells, but not long-term potentiation, induces c-fos protein // Molecular Brain Research. 1988. -V. 4. - P. 259-262.

98. Dragunow, M., Abraham, W.C., Goulding, M., Mason, S.E., Robertson, H.A., Faull, R.L.M. Long-term potentiation and the induction of c-fos mRNA and proteins in the dentate gyrus of unanesthetized rats // Neurosci Lett. 1989. - V. 101. - P. 274-280.

99. Dragunow, M., de Castro, D., Faull, R.L.M. Induction of Fos in glia-like cells after focal brain injury but not during wallerian degeneration // Brain Res. 1990a. - V. 527. - P. 41-54.

100. Dragunow, M., Goulding, M., Faull, R.L.M., Ralph, R., Мее, E., Frith, R. Induction of c-fos mRNA and protein in neurons and glia after traumatic brain injury: Pharmacological characterization II Exp Neurology. 1990b. - V. 107. - P. 236-248.

101. Dragunow, M., Faull, R.L.M. MK801 induces c-fos protein in thalamic and neocortical neurons of rat brain // Neurosci Lett. 1990. -V. 113. - P. 144-150.

102. Dragunow, M., Faull, R.L.M., Jarsen, K.L.R. MK-801, an antagonist of NMDA receptors, inhibits injury-induced c-fos protein accumulation in rat brain // Neurosci Lett. -1990c. -V. 109.-P. 128-133.

103. Dragunow, M., Robertson, H.A. Kindling stimulation induces c-fos protein(s) in granule cells of the rat dentate gyrus // Nature. 1987. - V. 329. - P. 441-442.

104. Dragunow, M., Robertson, H.A. Localization and induction of c-fos protein-like immunoreactive material in the nuclei of adult mammalian neurons // Brain Research. -1988a. V. 440. - P. 252-260.

105. Dragunow, M., Robertson, H.A. Brain injury induces c-fos protein(s) in nerve and glial-like cells in adult mammalian brain // Brain Res. 1988b. - V. 455. - P. 295-299.

106. Edelman, G.M. Neural Darwinism: The theory of neuronal group selection. Oxford University Press, 1989.

107. Ehret, G., Fischer, R. Neuronal activity and tonotopy in the auditory system visualized by c-fos gene expression // Brain Res. 1991. - V. 567. - P. 350-354.

108. Eilam, D., Golani, I, Home base behavior of rats (Rattus norvegicus) exploring a novel environment // Behavioral Brain Res. 1989. - V. 34. - P. 199-211.

109. Esser, K.H., Condon, C.J., Suga, N., Kanwal, J.S. Syntax processing by auditory cortical neurons in the FM-FM area of the mustached bat Pteronotus parnellii II PNAS. -1997. V. 94. - P. 14019-14024.

110. Favorov, O., Whitsel, B.L. Spatial organization of the peripheral input to area 1 cell columns: I. The detection of "segregates" // Brain Res Rev. 1988. -V. 13. - P. 25-42.

111. Filipkowski, R.K., Rydz, M., Berdel, В., Morys, J., Kaczmarek, L. Tactile experience induces c-fos expression in rat barrel cortex // Learn Mem. 2000. - V. 7. - P. 116-122.

112. Franza, B.R.Jr., Rauscher III, F.J., Josephs, S.F., Curran, T. The Fos complex and Fos-related antigens recognize sequence elements that contain AP-1 binding sites // Science. 1988. - V. 239. - P. 1150-1153.

113. Fregnac, Y., Shulz, D., Thorpe, S., Bienenstock, E. Cellular analogs of visual cortical epigenesis. I. Plasticity of orientation selectivity // J Neurosci. 1992. - V. 12. - P. 12801300.

114. Gandolfo, F., Li, C.-S.R., Benda, B.J., Padoa Schioppa, C., Bizzi, E. Cortical correlates of learning in monkeys adapting to a new dynamical environment // Proc Natl Acad Sci. 2000. - V. 97. - P. 2259-2263.

115. Goelet, P., Castellucci, V.F., Schacher, S., Kandel, E.R. The long and the short of long-term memory a molecular framework II Nature. - 1986. - V. 322. - P. 419-422.

116. Gorkin, A.G., Shevchenko, D.G. The stability of units behavioral specialization // Neurosci Behav Physiol. 1991. - V. 21. - P. 222-229.

117. Graybiel, A.M., Moratalla, R., Robertson, H.A. Amphetamine and cocaine induce drug-specific activation of the c-fos gene in striosome-matrix compartments and limbic subdivisions of the striatum II PNAS. 1990. -V. 87. - P. 6912-6916.

118. Greenberg, M.E., Greene, L.A., Ziff, E.B. Nerve growth factor and epidermal growth factor induce rapid transient changes in proto-oncogene transcription in PC12 cells // The Journal of Biological Chemistry. 1985. -V. 260. - P. 14101-14110.

119. Greenberg, M.E., Ziff, E.B. Stimulation of 3T3 cells induces transcription of the c-fos proto-oncogene II Nature. 1984. - V. 311. - P. 433-437.

120. Greenberg, M.E., Ziff, E.B., Greene, L.A. Stimulation of neuronal acetylcholine receptors induces rapid gene transcription // Science. 1986. - V. 234. - P. 80-83.

121. Grimm, R., Tischmeyer, W. Complex patterns of immediate early gene induction in rat brain following brightness discrimination training and pseudotraining // Beh Brain Res. -1997.-V. 84.-P. 109-116.

122. Gubits, R.M., Smith, T.M., Fairhurst, J.L., Yu, H. Adrenergic receptors mediate changes in c-fos mRNA levels in brain // Mol Brain Res. 1989. - V. 6. - P. 39-45.

123. Guthrie, K.M., Anderson, A.J., Leon, M., Gall, C. Odor-induced increases in c-fos mRNA expression reveal an anatomical "unit" for odor processing in olfactory bulb // PNAS. 1993. - V. 90. - P. 3329-3333.

124. Guzowski, J.F., Setlow, В., Wagner, E.K., McGaugh, J.L. Experience-dependent gene expression in the rat hippocampus after spatial learning: A comparison of the immediate-early genes Arc, c-fos, and zif268 IIJ Neurosci. 2001. - V. 21. - P. 5089-5098.

125. Halazonetis, T.D., Georgopoulos, K., Greenberg, M.E., Leder, P. c-Jun dimerizes with itself and c-Fos, forming complexes of different DNA binding affinities // Cell. 1988. - V. 55. -P. 917-924.

126. Handa, R.J., Nunley, K.M., Bollnow, M.R. Induction of c-fos mRNA in the brain and anterior pituitary gland by a novel environment // NeuroReport. 1993. - V. 4. - P. 10791082.

127. Hasselmo, M.E., Rolls, E.T., Baylis, G.C. The role of expression and identity in the face-selective responses of neurons in the temporal visual cortex of the monkey // Beh Brain Res. 1989. - V. 32. - P. 203-218.

128. Herrera, D.G., Figueiredo, B.F., Cuello, A.C. Differential regulation of c-fos expression after cortical brain injury during development // Dev Brain Res. 1993. - V. 76. - P. 79-85.

129. Hess, U.S., Lynch, G., Gall, C.M. Changes in c-fos mRNA expression in rat brain during odor discrimination learning: Differential involvment of hippocampal subfields CA1 and CA3 // J Neurosci. 1995a. - V. 15. - P. 4786-4795.

130. Hess, U.S., Lynch, G., Gall, C.M. Regional patterns of c-fos mRNA expression in rat hippocampus following exploration of a novel environment versus performance of a well-learned discrimination // J Neurosci. 1995b. -V. 15. - P. 7796-7809.

131. Heurteaux, C., Messier, C., Destrade, C., Lazdunski, M. Memory processing and apamin induce immediate early gene expression in mouse brain // Mol Brain Res. 1993. -V. 3. - P. 17-22.

132. Hockfield, S. Selected methods for antibody and nucleic acid probes. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1993. - 659 pgs.

133. Horn, G„ Nicol, A.U., Brown, M.W. Tracking memory's trace II PNAS. 2001. - V. 98. - P. 5282-5287.

134. Houpt, T.A., Philopena, J.M., Wessel, T.C., Joh, Т.Н., Smith, G.P. Increased c-fos expression in nucleus of the solitary tract correlated with conditioned taste aversion to sucrose in rats // Neurosci Lett. 1994. - V. 172. - P. 1-5.

135. Hubel, D. & Wiesel, T. Receptive fields of single neurons in the cat's striate cortex // J Physiol. 1959. - V. 148. - P. 579-596.

136. Hughes, P., Beilharz, E., Gluckman, P., Dragunow, M. Brain-derived neurotrophic factor is induced as an immediate early gene following N-methyl-D-aspartate receptor activation // Neuroscience. 1993. - V. 57. - P. 319-328.

137. Jasmin, L., Gogas, K.R., Ahlgren, S.C., Levine, J.D., Basbaum, A.I. Walking evokes a distinctive pattern of Fos-like immunoreactivity in the caudal brainstem and spinal cord of the rat I/ Neuroscience. 1994. - V. 58. - P. 275-286.

138. Jog, M.S., Kubota, K., Connolly, C.I., Hillegaart, V., Graybiel, A.M. Building neural representations of habits // Science. 1999. - V. 286. - P. 1745-1749.

139. Johnson, R.S., Spiegelman, B.M., Papaioannou, V. Pleiotropic effects of a null mutation in the c-fos proto-oncogene // Cell. 1992. - V. 71. - P. 577-586.

140. Jorgensen, M.B., Deckert, J., Wright, D.C., Gehlert, D.R. Delayed c-fos proto-oncogene expression in the rat hippocampus induced by transient global cerebral ischemia: an in situ hybridization study // Brain Res. 1989. - V. 484. - P. 393-398.

141. Kaczmarek, L., Kaminska, B. Molecular biology of cell activation // Exp Cell Res. -1989.-V. 183.-P. 24-35.

142. Kaczmarek, L., Nikolajew, E. C-Fos protooncogene expression and neuronal plasticity // Acta Neurobiol Exp. 1990. - V. 50. - P. 173-179.

143. Kaczmarek, L., Siedlecki, J.A., Danysz, W. Proto-oncogene c-fos induction in rat hippocampus // Mol Brain Res. 1988. - V. 3. - P. 183-186.

144. Kandel, E.R. The molecular biology of memory storage: A dialogue between genes and synapses // Science. 2001. - V.294. - P. 1030-1038.

145. Kandiel, A., Chen, S., Hillman, D.E. c-fos gene expression parallels auditory adaptation in the adult rat II Brain Research. 1999. - V. 839. - P. 292-297.

146. Kasik, J.W., Wan, Y.-J. Y., Ozato, K. A burst of c-fos gene expression in the mouse occurs at birth // Mol Cell Biol. 1987. - V. 7. - P. 3349-3352.

147. Kelly, K., Cochran, B.H., Stiles, C.D., Leder, P. Cell-specific regulation of the c-myc gene by lymphocyte mitogens and platelet-derived growth factor // Cell. 1983. - V. 35. - P. 603-610.

148. Kendrick, K.M., Levy, F., Keverne, E.B. Changes in the sensory processing of olfactory signals induced by birth in sheep // Science. 1992. - V. 256. - P. 833-836.

149. Kerr, J.E., Beck, S.G., Handa, R.J. Androgens selectively modulate c-fos messenger RNA induction in the rat hippocampus following novelty // Neuroscience. 1996. - V. 74. -P. 757-766.

150. Kimpo, R.R., Doupe, A.J. FOS is induced by singing in distinct neuronal populations in a motor network // Neuron. 1997. - V. 18. - P. 315-325.

151. Kleim, J.A., Lussnig, E., Schwarz, E.R., Comery, T.A., Greenough, W.T. Synaptogenesis and FOS expression in the motor cortex of the adult rat after motor skill learning // J Neurosci. 1996. -V. 16. - P. 4529-4535.

152. Kouzarides, Т., Ziff, E. The role of the leucine zipper in the fos-jun interaction // Nature. 1988. -V. 336. - P. 646-651.

153. Kruijer, W., Cooper, J.A., Hunter, Т., Verma, I.M. Platelet-derived growth factor induces rapid but transient expression of the c-fos gene and protein // Nature. 1984. - V. 312.-P. 711-716.

154. Kruijer, W., Schubert, D., Verma, I.M. Induction of the proto-oncogene fos by nerve growth factor // PNAS. 1985. - V. 82. - P. 7330-7334.

155. Mack, K.J., Mack, P.A. Induction of transcription factors in somatosensory cortex after tactile stimulation // Mol Brain Res. 1992. -V. 12. - P. 141-147.

156. Margoliash, D. Acoustic parameters underlying the responses of song-specific neurons in the white-crowned sparrow // J Neurosci. 1983. - V. 3. - P. 1039-1057.

157. Margoliash, D. Preference for autogenous song by auditory neurons in a song system nucleus of the white-crowned sparrow // J Neurosci. 1986. - V. 6. - P. 1643-1661.

158. Mason, R.J., Rose, S.P.R. Lasting changes in spontaneous multi-unit activity in the chick brain following passive avoidance training II Neuroscience. 1987. - V. 21. - P. 931941.

159. Mason, R.J., Rose, S.P.R. Passive avoidance learning produces focal elevation of bursting activity in the chick brain: Amnesia abolishes the increase // Beh and Neural Biol. -1988.-V. 49.-P. 280-292.

160. McCabe, B.J., Horn, G. Learning-related changes in Fos-like immunoreactivity in the chick forebrain after imprinting // PNAS. 1994. - V. 91. - P. 11417-11421.

161. Melia, K.R., Ryabinin, A.E., Corodimas, K.P., Wilson, M.C., LeDoux, J.E. Hippocampal-dependent learning and experience-dependent activation of the hippocampus are preferentially disrupted by ethanol // Neuroscience. 1996. - V. 74. - P. 313-322.

162. Melzer, P., Steiner, H. Stimulus-dependent expression of immediate-early genes in rat somatosensory cortex // J Comp Neurology. 1997. - V. 380. - P. 145-153.

163. Messier, C., Mourre, C., Bontempi, В., Sif, J., Lazdunski, M., Destrade, C. Effect of apamin, a toxin that inhibits Ca2+ -dependent K+ channels, on learning and memory processes // Brain Res. 1991. - V. 551. - P. 322-326.

164. Milanovic, S., Radulovic, J., Laban, O., Stiedl, O., Henn, F., Spiess, J. Production of the Fos protein after contextual fear conditioning of C57BL/6N mice // Brain Res. 1998. -V. 784. - P. 37-47.

165. Milbrandt, J. Nerve growth factor rapidly induces c-fos mRNA in PC12 rat pheochromocytoma cells // PNAS. 1986. - V. 83. - P. 4789-4793.

166. Mileusnic, R., Anokhin, K.V., Rose, S.P.R. Antisense oligodeoxynucleotides to c-fos are amnestic for passive avoidance in the chick // NeuroReport. 1996. - V. 7. - P. 12691272.

167. Milner, В., Squire, L.R., Kandel, E.R. Cognitive neuroscience and the study of memory // Neuron. 1998. - V.20. - P.445-468.

168. Miyachi, S., Hikosaka, O., Lu, X. Differential activation of monkey striatal neurons in the early and late stages of procedural learning II Exp Brain Res. 2002. - V. 146. - P. 122126.

169. Montero, V.M. C-fos induction in sensory pathways of rats exploring a novel complex environment: Shifts of active thalamic reticular sectors by predominant sensory cues // Neuroscience. 1997. - V. 76. - P. 1069-1081.

170. Montero, V.M., Jian, S. Induction of c-fos protein by patterned visual stimulation in central visual pathways of the rat II Brain Res. 1995. - V. 690. - P. 189-199.

171. Mora, F., Rolls, E., Burton, M. Modulation during learning of the responses of neurons in the lateral hypothalamus to the sight of food // Exp Neurol. 1976. - V. 53. - P. 508-519.

172. Moratalla, R., Vickers, E.A., Roberson, И.А., Cochran, B.H., Graybiel, A.M. Coordinate expression of c-fos and jun В is induced in the rat striatum by cocaine // J Neurosci. 1993. - V. 13. - P. 423-433.

173. Morgan, J.I., Cohen, D. R., Hempstead, J.L., Curran, T. Mapping patterns of c-fos expression in the central nervous system after seizure II Science. 1987. - V. 237. - P. 192197.

174. Morgan, J.I., Curran, T. Role of ion flux in the control of c-fos expression // Nature. -1986. -V. 322.-P. 552-555.

175. Mountacastle, V.B., Davies, P.W., Berman, A.L. Response properties of neurons of cat's somatic sensory cortex to peripheral stimuli II J Neurophysiol. 1957. - V. 20. - P. 374-407.

176. Mountcastle, V.B. The evolution of ideas concerning the function of the neocortex // Cerebral Cortex. 1995. - V. 5. - P. 289-295.

177. Muller, R., Bravo, R., Burckhardt, J., Curran, T. Induction of c-fos gene and protein by growth factors precedes activation of с-тус II Nature. 1984. - V. 312. - P. 716-720.

178. Nakabeppu, Y., Ryder, K., Nathans, D. DNA binding activities of three murine Jun proteins: Stimulation by Fos II Cell. 1988. - V. 55. - P. 907-915.

179. Narins, P.M., Capranica, R.R. Sexual differences in the auditory system of the tree frog Eleutherodactylus coqui II Science. 1976. - V. 192. - P. 378-380.

180. Nieder, A., Wagner, H. Perception and neuronal coding of subjective contours in the owl // Nature Neuroscience. 1999. - V. 2. - № 7. - P. 660-663.

181. Nikolaev, E., Tischmeyer, W., Krug, M., Matties, H. Kaczmarek, L. c-fos protooncogene expression in rat hippocampus and entorhinal cortex following titanic stimulation of the perforant path // Brain Res. 1991. - V. 560. - P. 346-349.

182. Nikolaev, E., Werka, Т., Kaczmarek, L. C-fos protooncogene expression in rat brain after long-term training of two-way active avoidance reaction II Beh Brain Res. 1992. - V. 48.-P. 91-94.

183. Ogawa, T. Visual input to the cat's motor cortex // J. Physiol.Soc.Jap. 1975. - V. 37. - № 11. - P. 369-370.

184. O'Keefe, J. Place units in the hippocampus of the freely moving rat // Exp Neurol. -1976.-V. 51.-P. 78-109.

185. O'Keefe, J. Do hippocampal pyramidal cells signal non-spatial as well as spatial information? // Hippocampus. 1999. - V. 9. - P. 352-364.

186. Onodera, H., Kogure, K., Ono, Y., Igarashi, K., Kiyota, Y., Nagaoka, A. Protooncogene c-fos is transiently induced in the rat cerebral cortex after forebrain ischemia II Neurosci Lett. 1989. - V. 98. - P. 101-104.

187. Papa, M., Pellicano, M.P., Welzl, H., Sadile, A.G. Distributed changes in c-Fos and c-Jun immunoreactivity in the rat brain associated with arousal and habituation to novelty II Brain Res Bull. 1993. - V. 32. - P. 509-515.

188. Pardo, J.V., Fox, P.T., Raichle, M.E. Localization of a human system for sustained attention by positron emission tomography // Nature. 1991. - V. 349. - P. 61-64.

189. Paxinos, G., Watson, C. The rat brain in stereotaxic coordinates. San Diego: Academic Press, 1997.

190. Pich, E.M., Pagliusi, S.R., Tessari, M., Talabot-Ayer, D., van Huijsduijnen, R.H., Chiamulera, C. Common neural substrates for the addictive properties of nicotine and cocaine // Science. 1997. - V. 275. - P. 83-86.

191. Pond, F., Sinnamon, H., Adams, D. Single unit recording in the midbrain of rats during shock-elicited fighting behaviour // Brain Res. 1977. - V. 120. - P. 469-484.

192. Radulovic, J., Kammermeier, Spiess, J. Relationship between Fos production and classical fear conditioning: effects of novelty, latent inhibition, and unconditioned stimulus preexposure // J Neurosci. 1998. - V. 18. - P. 7452-7461.

193. Ranck, J.B. Studies on single neurons in dorsal hippocampal formation and septum in unrestrained rats. I. Behavioural correlates and firing repertoires // Exp Neurol. 1973. - V.f41.-P. 461-531.

194. Rauschecker, J.P., Tian, В., Hauser, M. Processing of complex sounds in the macaque nonprimary auditory cortex // Science. 1995. - V. 268. - P. 111-114.

195. Rauscher III, F.J., Sambucetti, L.C., Curran, Т., Distel, R.J., Spiegelman, B.M. Common DNA binding site for Fos protein complexes and transcription factor AP-1 // Cell.1988.-V. 52. P. 471-480.

196. Robertson, H.A., Peterson, M.R., Murphy, K., Robertson, G.S. Drdopamine receptor agonists selectively activate striatal c-fos independent of rotational behavior // Brain Res.1989.-V. 503.-P. 346-349.

197. Rolls, E.T., Baylis, G.C. Size and contrast have only small effects on the responses to faces of neurons in the cortex of the superior temporal sulcus of the monkey // Exp Brain * Res. 1986. - V. 65. - P. 38-48.

198. Rolls, E., Roper-Hall, A., Sanghera, M. The latency of activation of neurons in the lateral hypothalamus and substantia innominata during feeding in the monkey If Brain Res. -1979.-V. 64.-P. 121-135.

199. Romand, R., Ehret, G. Development of tonotopy in the inferior colliculus. I. Electrophysiological mapping in house mice // Developmental Brain Research. 1990. - V. 54. - P. 221-234.

200. Rosen, K.M., McCormack, M.A., Villa-Komaroff, L., Mower, G.D. Brief visual experience induces immediate early gene expression in the cat visual cortex // PNAS. -1992. V. 89. - P. 5437-5441.

201. Ruppert, C., Wille, W. Proto-oncogene c-fos is highly induced by disruption of neonatal but not of mature brain tissue // Mol Brain Res. 1987. - V. 2. - P. 51-56.

202. Ruzdijic, S., Pecovic, S., Kanazir, S., Ivkovic, S., Stojiljkovic, M., Rakic, L. Temporal and spatial preferences of c-fos mRNA expression in the rat brain following cortical lesion // Brain Res. 1993. - V. 60. - P. 230-240.

203. Saffen, D.W., Cole, A.J., Worley, P.F., Christy, B.A., Ryder, K., Baraban, J.M. Convulsant-induced increase in transcription factor messenger RNAs in rat brain // PNAS. -1988. V. 85. - P. 7795-7799.

204. Sagar, S.M., Sharp, F.R., Curran, T. Expression of c-fos protein in brain: Metabolic mapping at the cellular level II Science. 1988. -V. 240. - P. 1328-1331.

205. Sakata, S., Kitsukawa, Т., Kaneko, Т., Yamomori, Т., Sakurai, Y. Task-dependent and cell-type-specific Fos enhancement in rat sensory cortices during audio-visual discrimination // Eur J Neurosci. 2002. - V. 15. - P. 735-743.

206. Sambucetti, L.C., Curran, T. The Fos protein complex is associated with DNA in isolated nuclei and binds to DNA cellulose II Science. 1986. -V. 234. - P. 1417-1419.

207. Schoenbaum, G., Chiba, A.A., Gallagher, M. Neural encoding in orbitofrontal cortex and basolateral amygdala during olfactory discrimination learning // J Neurosci. 1999. - V. 19.-p. 1876-1884.

208. Schreiber, S.S., Baudry, M. Selective neuronal vulnerability in the hippocampus a role for gene expression? // TINS. - 1995. - V. 18. - P. 446-451.

209. Sharp, F.R., Gonzalez, M.F., Hisanaga, K., Mobley, W.C., Sagar, S.M. Induction of the c-fos gene product in rat forebrain following cortical lesions and NGF injections // Neurosci Lett. 1989. - V. 100. - P. 117-122.

210. Sharp, F.R., Liu, J., Nickolenko, J., Bontempi, B. NMDA and D1 receptors mediate induction of c-fos and junB genes in striatum following morphine administration: implications for studies of memory // Behav Brain Res. 1995. - V. 66. - P. 225-230.

211. Sheng, M., Greenberg, M.E. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system II Neuron. 1990. - V. 4. - P. 477-485.

212. Shima, K., Tanji, J. Role for cingulate motor area cells in voluntary movement selection based on reward // Science. 1998. -V. 282. - P. 1335-1338.

213. Shima, K., Tanji, J. Neuronal activity in the supplementary and presupplementary motor areas for temporal organization of multiple movements // J Neurophysiol. 2000. - V. 84.-P. 2148-60.

214. Smeyne, R.J., Curran, Т., Morgan, J.I. Temporal and spatial expression of a fos-lacZ transgene in the developing nervous system // Mol Brain Res. 1992. - V. 16. - P. 158-162.

215. Smeyne, R.J., Vendrell, M., Hayward, M., Baker, S.J., Miao, G.G., Schilling, K., Robertson, L.M., Curran, Т., Morgan, J.I. Continuous c-fos expression precedes programmed cell death in vivo II Nature. 1993. - V. 363. - P. 166-169.

216. Smith, MA, Banerjee, S., Gold, P.W., Glowa, J. Induction c-fos mRNA in rat brain by conditioned and unconditioned stressors // Brain Res. 1992. - V. 578. - P. 135-141.

217. Staiger, J.F., Bisler, S., Schleicher, A., Gass, P., Stehle, J.H., Zilles, K. Exploration of a novel environment leads to the expression of inducible transcription factors in barrel-related columns // Neuroscience. 2002. - V. 99. - P. 7-16.

218. Staiger, J.F., Masanneck, C., Bisler, S., Schleicher, A., Zuschratter, W., Zilles, K. Excitatory and inhibitory neurons express c-Fos in barrel-related columns after exploration of a novel environment // Neuroscience. 2002. - V. 109. - P. 687-699.

219. Stiebler, I., Ehret, G. Inferior Colliculus of the Mouse. I. A Quantitative Study of Tonotopic Organization, Frequency Representation, and Tone-Threshhold Distribution // Journal of Comp Neurol. 1985. - V. 238. - P. 65-76.

220. Stone, E.A., Zhang, Y., John, S., Filer, D., Bing, G. Effect of locus coeruleus lesion on c-fos expression in the cerebral cortex caused by yohimbine injection or stress // Brain Res. 1993. -V. 603. - P. 181-185.

221. Swadlow, H.A., Hicks, T.P. Subthreshold receptive fields and baseline excitability of "silent" S1 callosal neurons in awake rabbits: contributions of AMPA/kainate and NMDA receptors // Exp Brain Res. 1997. - V. 115. - P. 403-409.

222. Swank, M.W., Bernstein, I.L. c-Fos induction in response to a conditioned stimulus after single trial taste aversion learning // Brain Res. 1994. -V. 636. - P. 202-208.

223. Swank, M.W., Ellis, A.E., Cochran, B.N. c-Fos antisense blocks acquisition and extinction of conditioned taste aversion in mice // NeuroReport. 1996. - V. 7. - P. 18661870.

224. Swank, M.W., Schafe, G.E., Bernstein, I.L. c-Fos induction in response to taste stimulai previously paired with amphetamine or LiCI during taste aversion learning II Brain Res. 1995. - V. 673. - P. 251-261.

225. Tanaka, K. Neuronal mechanisms of object recognition // Science. 1993. - V. 262. - P. 685-688.

226. Tanji, J., Okano, K., Sato, K.C. Relation of neurons in the nonprimary motor cortex to bilateral hand movement II Nature. 1987. - V. 327. - P. 618-620.

227. Teskey, G.C., Atkinson, B.G., Cain, D.P. Expression of the proto-oncogene c-fos following electrical kindling in the rat II Mol Brain Res. 1991. -V. 11. - P. 1-10.

228. Thompson, R.F. The neurobiology of learning and memory // Science. 1986. - V. 233.-P. 941-947.

229. Tischmeyer, W., Kaczmarek, L., Strauss, M., Jork, R., Matthies, H. Accumulation of c-fos mRNA in rat hippocampus during acquisition of a brightness discrimination II Behavioral and Neural Biology. 1990. -V. 54. - P. 165-171.

230. Tolliver, B.K., Sganga, M.W., Sharp, F.R. Suppression of c-fos induction in the nucleus accumbens prevents acquisition but not expression of morphine-conditioned place preference // Eur J Neurosci. 2000. - V. 12. - P. 3399-3406.

231. Tronel, S., Sara, S.J. Mapping of olfactory memory circuits: Region-specific c-fos activation after odor-reward associative learning or after its retrieval // Learning & Memory. -2002.-V. 9.-P. 105-111.

232. Van Beveren, С., van Straaten, F., Curran, Т., Muller, R., Verma, I.M. Analysis of FBJ-MuSV provirus and c-fos (mouse) gene reveals that viral and cellular fos gene products have different carboxy termini // Cell. 1983. - V. 32. - P. 1241-1255.

233. Vann et al., Brown, M.W., Aggleton, J.P. Fos expression in the rostral thalamic nuclei and associated cortical regions in response to different spatial memory tests // Neuroscience. 2000a. - V. 101. - P. 983-991.

234. Vann, S.D., Brown, M.W., Erichsen, J.T., Aggleton, J.P. Fos imaging reveals differential patterns of hippocampal and parahippocampal subfield activation in rats in response to different spatial memory tests It J Neurosci. 2000b. - V. 20. - P. 2711-2718.

235. Villa, A.E.P., Tetko, I.V., Hyland, В., Najem, A. Spatiotemporal activity patterns of rat cortical neurons predict responses in a conditioned task // PNAS. 1999. - V. 96. - P. 11061111.

236. Wahlsten, D. Single-gene influences on brain and behavior // Annu Rev Psychol. -1999. -V. 50. P. 599-624.

237. Wan, H., Aggleton, J.P., Brown, M.W. Different contributions of the hippocampus and perirhinal cortex to recognition memory IIJ Neurosci. 1999. - V. 19. - P. 1142-1148.

238. Wang, Z.-Q., Ovitt, C., Grigoriadis, A.E., Mohle-Steinlein, U., Ruther, U., Wagner, E.F. Bone and haematopoietic defects in mice lacking c-fos II Nature. 1992. - V. 360. - P. 741745.

239. Weinberg, R.A. The action of oncogenes in the cytoplasm and nucleus II Science. -1985. -V. 230. P. 770-776.

240. Weiser, M., Baker, H., Wessel, T.C., Joh, Т.Н. Axotomy-induced differential gene induction in neurons of the locus ceruleus and substantia nigra II Mol Brain Res. 1993. - V. 17.-P. 319-327.

241. Weissman, D.H., Woldorff, M.G., Hazlett, C.J., Mangun, G.R. Effects of practice on executive control investigated with fMRI II Cog Brain Res. 2002. - V. 15. - P. 47-60.

242. Wenzel, A., Grimm, C., Marti, A., Kueng-Hitz, N., Hafezi, F., Niemeyer, G., Reme, C.E. c-fos controls the "private pathway" of light-induced apoptosis of retinal photoreceptors I IJ Neurosci. 2000. - V. 20. - P. 81-88.

243. White, J.D., Gall, C.M. Differential regulation of neuropeptide and proto-oncogene mRNA content in the hippocampus following recurrent seizures И Mol Brain Res. 1987. -V. 3.-P. 21-29.

244. Wiedenmayer, C.P., Barr, G.A. Developmental changes in c-fos expression to an age-specific social stressor in infant rats // Beh Brain Res. 2001. - V. 126. - P. 147-157.

245. Wilson, M.A., McNaughton, B.L. Dynamics of the hippocampal ensemble code for space // Science. 1993. - V. 261. - P. 1055-1058.

246. Wilson, F.A., Rolls, E.T. The effects of stimulus novelty and familiarity on neuronal activity in the amygdala of monkeys performing recognition memory tasks // Exp Brain Res. -1993.-V. 93.-P. 367-382.

247. Wirtshafter, D., Stratford, T.R., Shim, I. Placement in a novel environment induces Fos-like immunoreactivity in supramammilary cells projecting to the hippocampus and midbrain II Brain Res. 1998. - V. 789. - P. 331-334.

248. Wisden, W., Errington, M.L., Williams, S., Dunnett, S.B., Waters, C., Hitchcock, D., Evan, G., Bliss, T.V.P., Hunt, S.P. Differential expression of immediate early genes in the hippocampus and spinal cord // Neuron. 1990. - V. 4. - P. 603-614.

249. Wong, Y., Kwan, H., Mac Kay, W., & Murphy, J. Participation of precentral neurons in somatically and visually triggered movements in awake primates // Brain Res. 1982. - V. 247. - P. 49-56.

250. Worley, P.F., Bhat, R.V., Baraban, J.M., Erickson, C.A., McNaughton, B.L. Barnes, C.A. Thresholds for synaptic activation of transcription factors in hippocampus: correlation with long-term enhancement // J Neurosci. 1993. - V. 13. - P. 4776-4786.

251. Xiang, J.Z., Brown, M.W. Differential neuronal encoding of novelty, familiarity and recency in the regions of the anterior temporal lobe II Neuropharmacology. 1998. - V. 37.- P. 657-76.

252. Zhang, Y.-Q., Ji, Y.-P., Mei, J. Behavioral training-induced c-Fos expression in the rat nucleus basalis of Meynert during aging // Brain Research. 2000. - V. 879. - P. 156-162.

253. Zhu, X.O., Brown, M.W. Changes in neuronal activity related to the repetition and relative familiarity of visual stimuli in rhinal and adjacent cortex of the anaesthetized rat // Brain Res. 1995. - V. 689. - P. 101-110. I

254. Zhu, X.O., Brown, M.W., Aggleton, J.P. Neuronal signaling of information important to I visual recognition memory in rat rhinal and neighbouring cortices II Eur J Neurosci. 1995a. щ- V. 7. P. 753-765. 1

255. Zhu, X.O., Brown, M.W., McCabe, B.J., Aggleton, J.P. Effects of the novelty or 1 familiarity of visual stimuli on the expression of the immediate early gene c-fos in rat brain // Neuroscience. 1995b. - V. 69. - P. 821 -829. J

256. Zhu, X.O., McCabe, B.J., Aggleton, J.P., Brown, M.W. Mapping visual recognition 1 memory through expression of the immediate early gene c-fos // NeuroReport. 1996. - V. 7.-P. 1871-1875.