НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 2, 2002

ОБЗОРЫ

УДК: 615.72-002.77-006

ТЕРАПИЯ АНТИМАЛЯРИЙНЫМИ (АМИНОХИНОЛИНОВЫМИ) ПРЕПАРАТАМИ И БЕЗОПАСНОСТЬ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

/О. В. Муравьев, Э. П. Тургиевч Институт ревматологии РАМН, Москва

Антималяринные препараты - хлорохин и гидро-ксихлорохпн (плаквенил) - относятся к 4-аминохиноли-новым производным [38], обладают примерно одинаковой противовоспалительной активностью, однако хлорохин в 2-3 раза токсичнее пщрокеихлорохпна [36], поскольку последний не проникает через гемато ретинальный барьер [35].

В последние годы эти препараты переживают период второго рождения в связи с расширением представлений о механизмах их фармакологической активности. Наряду с противовоспалительным действием и низкой токсичностью, они обладают синергической активностью с другими противоревматическими препаратами, а также антитромботнческим, гиполипидемическнм и гипоглике-мическим эффектами, что позволяет рассматривать целесообразность включения этих препаратов в комбинированную терапию, особенно у больных с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и длительно получающих пиококортикостсроиды [1].

Антималярийные препараты были впервые применены для лечения ревматоидного артрита (РА) и системной красной волчанки (СКВ) в 50-е годы XX века. В двойных слепых исследованиях их эффективность подтвердилась [4, 20. 33].

Внимание исследователей привлекли также побочные эффекты препаратов, прежде всего - их влияние на орган зрення. В период терапии хлорохином и гидроксих-лорохпном у больных возникают нарушения аккомодации и конвергенции, которые могут быть причиной затуманивания зрения и диплопии [5,40]. Отложение препарата в роговой оболочке глаза вызывает ощущение ореола вокруг источника света [22]. При расширении зрачка эти отложения обнаруживаются у 95% больных, принимающих хлорохин, и у 10% - гндрокснхлорохин [17]. Это позволяет на ранних этапах диагностировать токсические повреждения органа зрения, наиболее серьёзным из которых является ретинопатия. Токсическая ретинопатия возникает в результате связывания амннохинолиновых препаратов с меланином пигментного эпителия сетчатки, что ведёт к снижению его защитных функций и в последующем к ухудшению зрения [6]. Для хлорохиновой ретинопатии характерно появление зернистости пигментного слоя, обесцвеченных участков и реже симптома "бычьего глаза". Острота зрения снижается из-за формирования центральных скотом и прогрессирующего сужения полей зрення. Первое сообщение о хлорохиновой ретинопатии появилось более сорока лет назад [11], и с тех пор описано

Адрес для переписки:

Ю.В. Муравьев

115522. Москво, Каширское шоссе, і4-и Институт ревматологии РАМН. тел,: (095) I N-34-29.

более 300 случаев [49], наблюдавшихся главным образом у больных, принимавших хлорохин [2, 12, 14. 18, 23. 31, 42]. Сообщений о визуальных изменениях в период терапии гидроксихлорохнном значительно меньше [2, 32, 44, 46]. В то же время ряд исследователей отмечали сходную частоту токсических изменений органа зрения, вызываемых различными антнмалярийными препаратами, но при этом не указывались их тип и тяжесть [10,29].

Исследование большой группы больных РА (91 человек), принимавших гндроксихлорохин по 200 мгдва раза в день более года [36] позволило диагностировать ретинопатию у 3 из них. У одного после приема 73 г препарата в течение 6-ти мсе были обнаружены умеренные пигментные изменения в макулярной области и двухстороннее сужение периферических полей зрения на красный стимул 3-ей степени. Через 1,5 мес после отмены препарата поля зрения вернулись к исходным значениям, а фундоскопи-ческая картина нормализовалась через 4 месяца, уже на фоне возобновленного лечения. У второго больного через 19 мес терапии, после того как кумулятивная доза препарата превысила 200 г, периодически стали возникать 8-10 мерцающих скотом, длящихся от 30 минут до 4 часов, не сопровождающихся головокружением, тошнотой или головной болью. При оценке полей зрения были обнаружены: скотома 5 степени и концентрическое сужение полей зрения на красный стимул 5 степени при отсутствии изменений на белый стимул. После отмены препарата интенсивность и частота мерцающих скотом уменьшилась в течение следующих двух лет. Сужение полей зрения на красный стимул снизилось до 3 степени, а парацентральная скотома исчезла. У третьего больного после получения 316 г нлаквеннла в течение 30 мес развилась небольшая парацентральная скотома, исчезнувшая после 1,5 мес перерыва в лечении, которое в дальнейшем продолжалось еще в течение 6 мес. При последующем офтальмологическом контроле изменений не обнаружено. Таким образом, длительное применение гидроксихлорохина в дозе 400 мг/сут очень редко вызывает ретинопатию, а регулярный офтальмологический контроль с 6-тп месячным интервалом позволяет своевременно, до возникновения стойкого снижения зрения, прекратить лечение.

Некоторые исследователи считают, что при СКВ [29,37,47] или у пациентов, получающих тндроксихлоро-хин более 3-х лет, частота ретинопатии выше ¡13]. Изменение сетчатки до лечения [51] также может быть факторм риска развития хлорохиновой ретинопатии. Считается, что периметрическая оценка позволяет обнаружить токсические изменения у больных, длительно получающих хлорохин; ранними их проявлениями могут быть зернистость макулярного пигмента и нарушения полей зрення. Для офтальмологического контроля были предложены специальный опросник, выявляющий глазные симптомы.

ТЕРАПИЯ АНТИМАЛЯРИЙНЫМИ (АМИНОХПНОЛИНОВЫМП) ПРЕПАРАТАМИ И БЕЗОПАСНОСТЬ ОРГАНА ЗРЕНИЯ Ю.В.Муравьев,Э.П.Тургиева

тесты, определяющие остроту зрения, фундоскопия. До начала терапии рекомендовалась оценка полей зрення на 5 мм красный и 3 мм белый стимулы для определения пара-цснтральиых скотом и степени сужения полей зрения с последующим офтальмологическим контролем через каждые 6 мес в течение всего периода лечения [36].

У ряда больных, принимавших хлорохин [9, 42,] п гидроксихлорохии [7], прогрессирующее ухудшение зрения отмечалось даже после отмены препаратов.

Реальную частоту и тяжесть хлорохнновой ретинопатии трудно установить. По-видимому, это связано с тем, что одни авторы токсическое действие препарата рассматривали только в определенное время курса лечения, а другие сообщали о больных с уже развившимися глазными симптомами [22]. Тем не менее хлорохниовая ретинопатия диагностируется с частотой от 0,001 до 40% [34] случаев.

Еще не определен стандартный тест,позволяющий безошибочно диагностировать те ранние нарушения, которые будут прогрессировать до значительного снижения зрительных функции [2,43].

Считается, что фундоскопия—один из наиболее точных методов, но при ранней хлорохнновой макулопатни фонеальиый рефлекс сохранен и нет офтальмоскопических изменений. При более выраженной макулопатни, когда снижается острота зрения, отмечаются классические ретинальные изменения. Дальнейшее прогрессирование ретинопатии сопровождается появлением гранулярной макулярной пигментации, окруженной кольцом депигментации, что напоминает мишень. В таких случаях возможно прогрессирующее сужение полей зрения даже при отмене препарата. Потеря фовеального рефлекса считается признаком обратимой ретинопатии [39]. Оценка цветового зрения позволяет обнаружить больных с относительной скотомой в 25% и с абсолютной - в 90% случаев [15]. В то же время «слепящий» тест, применяемый для оценки макулярной функции, оказался бесполезным в диагностике макулопатни, также как электоретинография. В настоящее время доказано, что определение цветового зрення важно в диагностике лишь начальной стадии гидроксих-лорохиновон ретинопатии, а нормальная офтальмоскопическая картина не позволяет исключить ее [7, 48]. Ангиография флуорссцпном, помогающая отдифференцировать возрастные макулярные нарушения (экссудативные и неэкссудативные) от характерных для хлорохнновой макулопатни изменений, также бесполезна для диагностики ранней ретинопатии у молодых люден [21].

У некоторых больных РА наблюдалось развитие сходных изменений со стороны глаз и без применения ан-тнмалярийных препаратов [50]. Тем не меиее при назначении данных препаратов стали следовать рекомендациям обследовать глазное дно и проводить офтальмологический контроль как до начала терапии ими, так и каждые 3-

ЛИТЕРАТУРА.

1 НасоновЕ.Л. Антнмалярнйиые (амшюхкнолшювые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения. Клшшч. фармакол. и тер., 1998, 3, 65-68.

2 Arden G-B,, Kolb Н, Antimalarial therapy and early retinal changes in patients with rheumatoid arthritis. Br. Med. J., 1966.

I. 270-273.

3. Aylward J.M, Hydroxychloroquine and chloroquine: assessing the risk of the toxi-city. J. Am. Ophtlalmol, Assoc., 1993, 64, 787-797.

4. Bartholomew L.E., DufT I.F.Amopyroquine (Propoquin) in rheumatoid arthritis- Arlhr, Rheum., 1963, 6, 356-3634.

6 мес, даже в случаях применения небольших суточных доз. Лучшими тестами по мнению Британского общества ревматологов и Ревматологического Комитета Королевской Коллегии врачей [45] считаются прямая офтальмоскопия с оценкой полей зрения с использованием красного стимула и таблицы Снеллена.

Ряд исследователей пришли к заключению, что невысокие суточные дозы антималярийных препаратов (хлорохин 250 мг или 4 мг/кг/сут; гидроксихлорохии 400 мг или 6,5 мг/кг/сут) и регулярный осмотр окулистом до начала терапиип, а затем каждые 6 мсс с проведением исследований, включающих опрос больного относительно нарушении зрения, оценку визуальной активности, осмотр г лазного дна, оценку полей зрения на 5 мм красный и 3-х мм белый стимулы, самооценку по шкале Амслсра, позволят своевременно диагностировать вызываемые этими препаратами побочные действия со стороны органа зрения даже при длительном лечении [46, 25].

Некоторые авторы считают, что индивидуальные свойства различных антималярийных препаратов, а также дневная и кумулятивная дозы являются важными факторами. позволяющими прогнозировать возникновение ретинопатии [41]. Для определения ранних ретинальных изменений рекомендуется исходное цветное фотографирование глазного дна и автоматическая опенка полей зрення с дальнейшим контролем этих показателей каждые 912 мсс. Оценка по шкале А манера может использоваться для промежуточного скрининга. Мнение окулистов продолжает оставаться важным при назначении антималярийных препаратов [37] Вопреки сообщениям о безопасности, потенциальные проблемы, могущие возникнуть в период терапии, часто вынуждают больных не принимать антималярийные препараты. В таких случаях необходимо разъяснять, что тщательный контроль доз препарата ревматологом, сопровождающийся регулярным осмотром окулиста, значительно уменьшают риск возникновения ретинопатии [3].

Ряд авторов полагают, что больные, получающие гидроксихлорохии, ис нуждаются в осмотре окулиста [24,27,28]. Другие считают, что осмотр окулиста необходим только в случае появления глазных симптомов [9]. Одпако известны случаи возникновения ретинопатии при назначении гидроксихлорохина менее 6,5 мг/кг/сут, что позволяет говорить об отсутствии абсолютно безопасных дозовых режимов [26]. Это особенно следует учитывать у пожилых больных, пигментный эпителий сетчатки которых более чувствителен к их токсическому действию [19]. Кроме того, очень важно при назначении антималярнй-ных препаратов помнить о факторах риска возникновения изменений сетчатки до начала терапии: предшествующая ретинопатия, пожилой возраст, нарушение функции почек, длительный (более 3 лет) период применения ами-похииолиновых препаратов.

5. Berliner R.W., Earlc D., Taggert J. et al. Studies on the chemotherapy of human malarias. VI The physiological deposition, antimalarial activity and toxicity of several derivatives of 4-aminoquinolines. J. Clin. Invest., 1948, 27 (suppl.), 60.

6. BernsteinH.N., Ginsberg .[.The pathology of chloroquine retinopathy. Arch. Ophtalmol., 1964, 71, 238.

7. Bienfang D., Coblyn J.S., Liang M.H., Corzillius M. Hydroxychloroquine retinopathy despite regular ophthalmologic evaluation - a consecutive series. J.Rheumatol., 2000, 27, 2703-2706.

8. Blyth C.. Lane C., Hydroxychloroquine retinopathy: is screening

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ

РЕВМАТОЛОГИЯ

№ 2, 2002

necessary? Br Med.J., 1998, 016, 710-727.

9. Burns R, Delayed oncet of chloroquinc retinopathy, N. Engl. J. Med,, 1966, 275, 693-696.

10. Butler I.Retinopathy following the use of chloroquin and allied substances. Ophtalmol., 1965, 149, 204-206.

11. Cambioggi A.Unusual ocular lesions in a case lupus erithematosis. Arch. Ophthalmol., 1957, 57, 551-453.

12. Carr R.E., Gouras P,, Gunkel O.D. Chloroquine retinopathy. Arch. Ophtalmol., 1966, 75, 171-178.

13. Carr R.E., Henkind P., Rothfield N., Siegel I.M. Ocular toxicity of antimalarial drugs: long-term follow-up Am.J. Ophthalmol., 1968, 66, 738-744.

14. Crews S.J. Chloroquine retinopathy with recover)' in early stages. Lancet, 1964, 2. 436-438.

15. Easterbrook M. Detection and prevention of maculopalUy associated with antimalarial agents. Int. Ophtalmol. Clin., 1999,

39, 49-57

16. Easterbrook M.En Ophtalmological view on the efficacy and safely of chloroquine versus hydrochloroquine. J.Rheumatol., 1999^ 26. 1866-1867.

17. Easterbrook M.Is corneal deposition of antimalarial any indication of retinal toxiticy? Can. J, Ophthalmol., 1990, 25, 249-251.

18. Elkington J.R., Hulh EJ.Letters and comments: chloroquine in rheumatoid arthritis. Ann.Intern.Med., 1965, 62, 1066-1067.

19. Falcone M., Paolini L., Lou L. Hydroxychloroquine toxicity despite normal dose therapy. Ann.Ophlhalmol., 1993, 25. 385388.

20. Freedman A., Steinberg L.Chloroquine in rheumatoid arthritis: A double-blind folfd trial of treatment for one year. Ann.Rheum.Dis., I960, 19, 243-250.

21. Gruess A.F., Schachet A., Nicholl J.et al. Chloroquine retinopathy: is fluorescein angiography necessary1? Ophthalmol., 1985, 92, 1127-1129.

22. Hobbs H.E., Sorsby A., Freedman A. Reinopathy following chloroquine therapy. Lancet, 1959, 2, 478-480.

23. Hollander J.L. The calculated risk of arthritis treatment. Ann. Intern. Med., 1965, 62. 1062-1064.

24. Levy G.D. Munz S.J., Paschal J.et al. Incidence of hydroxychloroquine retinopathy in 1207 patients in a large multicenter outpatient practice. Arthr. Rheum., 1997, 40, 14821486.

25. Mackenzie A.H. Dose refinements in long-term therapy of rheumatoid arthritis with antimalarials, Am. J.Med,, 1983, 75, 40-45.

26. Mavrikukis M., Papazoglon S„ Saikiakis H. el al. Retinal toxicity in long term hydroxychloroquine treatment. Ann.Rheum.Dis., 1996, 55, 187-i89, '

27. Morand E.F., McCloud I., Littejohn G.O. Continuation of long lerin treatment with hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum.Dis, 1992, 51, 1318-1321.

28. Morsman C.D.G., Liversey S.J., Richards I.M. el al.Screening for hydroxychloroquine retinal toxicity: is it necessary? Eye,

1990, 4, 572-576.

29. Nylander U.Ocular damage in chloroquine therapy. Acta Ophtalmol., 1966, 44, 335-348.

30. Okun G., Gouras , Bernstein H., Von Sallman L. Chloroquine retinopathy. Arch. Ophtlalmol., 1963, 69, 59-71. Ophtalmol.,

1964, 71, 157-165.

31. Percival S. B., Berhman J. Ophthalmological safety of chloroquine. Br.J.Ophttalmol.. 1969, 53, 101-109.

32. Percival S. B., Meanock I. Chloroquine: ophthalmological safety, and clinical assessment in rheumatoid arthritis. Br.Med.J., 1968, 3, 579-584.

33. Popert A.J.. Meyers K.A.E., Sharp J. Chloroquine diphosphate in rheumatoid arthritis, a controlled trial. Ann. Rheum. DHs., 1961, 20, 18-35.

34. Puavilai S.. Kunavisarut S., Vatanasuk M. el al.Ocular loxicily of chloroquin among Thai patients. Int.J.Dermatol., 1999, 38, 934-937.

35. Raines M.F., Bhargava S.K., Rosea G.S. The blood-retinnal barrier in chloroquine retinopathy. Invest. Ophttalmol., Vis.Sci^ 1998, 30, 1726-1731.

36. Reynes R.I., Krone! G.. Falbo A. et al. Ophttalmologic safely of long-term hydroxychloroquine treatment. Arthritis Rheum , 1979. 22, 832-836.

37. Reynes R.l. Ophtalmologic considerations in using antimalarials in the United States. Lupus, 1996, 5, suppl 1, 73-74.

3S. Rynes R.Antimalarial drugs. In: Textbook of rheumatology, ed. W.Kelley, E.Harris, S.Ruddy, C.Sledge, W.B.Saunders. 1993. 731-742.

39. Royal College of OpIUtalmologists. Ocular toxicity and hydroxychloroquine. Guidelines for screening. 1998.

40. Rubin M.L., Thomas W.C. Diplopia and loss of accommodation due to chloroquine. Arthr. Rheum., 1970, 13, 75.

41. Ruiz R.S., Saatci O.A. Chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy: how to follow affected patients. Ann. Ophthalmol.,

1991, 23, 290-29).

42. Sachs D.D., Hoban M.J.. Engletnan E. Chorioretinopathy induced by chronic administration of chloroquine phosphate. Arthritis Rheum., 1962, 5, 318-319.

43. Sassman F.W., Cassidy J.T., Alpern M., Maaseidvaag Electroretinography in patients with connective tissue diseases treated with hydroxychloroquine. Am. J. Ophtalmol., 1970, 71, 515-523.

44. Scherbel A.L., Mackenzie A.H., Nousek J.E., Atdjian M.Ocular lesions in rheumatoid arthritis and related disorders with particular reference to retinopathy: a study of 741 patients treated with and without chloroquine drugs. N. Engl. J. Med..

1965, 273, 360-366.

45. Shipley M„ Silman A.Should patients on hydroxychloroquine have their eyes examined regularly? Bril. J.Rheumatol., 1997, 36, 514-515.

46. Tobin D.R., Krohel G.B., Reynes R.I.: Hydroxychloroquine. A seven-year experience. Arch. Ophtalmol., 1982, 100, 478.

47. Voipio H.Incidence of chloroquine retinopathy. Acta Ophthalmol., 1966, 44, 349-354.

48. Vu B.L., Easterbrook M., Hovis J.K. Detection of color vision defects in chloroquine retinopathy. Ophtalmol., 1999, 106, 17991803.

49. Wallace D.J.Antimalarial therapies. In: Wallace D.J., Hahn B.H., eds. Dubois'Lupus Erythematosus, 4th edn. Philadelphia: Lea&Febiger, 1993, 563-573.

50. Weise E.E., Yarronzzi L.A. Ring maculopatliies mimicking chloroquine retinopathy. Am.J.Ophlahnol., 1974, 78, 204-210.

51. Young , Rardin T., Lankford B. et al. The apparent elimination of chloroquine retinopathy. Arthr. Rheum., 1974, 15, 464.

Поступила 12.02.01