1-2280

© Ю.О. ФЕДОТОВА, 2008

НИИ экспериментальной медицины РАМН;

акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376, Россия

НЕИРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Резюме

В статье обсуждается вопрос о разработке нового подхода к фармакотерапии поведенческих расстройств при дефиците эстрогенов в эксперименте. Выявлена перспективность применения серотонинотропных веществ в комбинации с низкой дозой 17в-эстрадиола для коррекции поведенческих нарушений при гипоэстрогенном синдроме у самок крыс.

Федотова Ю.О. Перспективность применения серотонинотропных веществ для терапии поведенческих расстройств при дефиците эстрогенов // Психофармакол. биол. наркол. 2008. Т. 8, № 1-2 (Ч. 1). С. 1-2280-1-2285.

Ключевые слова

эстрогены; овариоэктомия; серотонинотропные вещества; поведенческие расстройства; фармакотерапия

перспективность применения серотонинотропных веществ для терапии поведенческих расстройств при дефиците эстрогенов

ВВЕДЕНИЕ

В последнее время накоплен большой объем экспериментальных данных, свидетельствующих о роли половых стероидов не только в репродуктивном поведении, но и в модулирующем влиянии на другие, не связанные с половым, формы поведения (McEwen, Alves, 1999; Toran-Allerand et al., 1999). Действительно, исследования последних лет убедительно показали, что мозг гораздо более чувствителен к действию половых стероидов, чем предполагалось ранее (Falkenstein et al., 2000; McEwen, 2001). Установлено, что эстрогены проявляют контролирующее влияние на пренатальный и ранний постнатальный периоды развития головного мозга, а также в течение всей жизни при различных нарушениях в гипофи-зарно-овариальной системе (Vries, 2004). Органами-мишенями для эстрогенов являются передний мозг, гипоталамус, гиппокамп и ядра шва мозга (McEwen, 2001).

При этом, гормональные сдвиги, обусловленные аномальным функционированием гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, глубоко изменяют высшую нервную деятельность (McEwen, Alves, 1999; McEwen, 2001). Кроме того, исследования последних лет показывают, что эстрогены оказывают многогранное влияние на взаимодействие различных нейроме-диаторных систем между собой (McEwen, Alves, 1999; McEwen, 2001, 2002; Бабичев, 2005). Это взаимодействие осуществляется посредством геномного и негеномного механизмов действия эстрогенов (McEwen, 2001).

Доказано влияние эстрогенов за счет обоих механизмов действия на следующие нейромедиаторные системы: норадренерги-ческую, ацетилхолинергическую, серотонинергическую, дофами-нергическую, ГАМК-ергическую и опиоидергическую (McEwen, Alves, 1999; Toran-Allerand et al., 1999). Такое множественное влияние эстрогенов на медиаторную нейропередачу в головном мозге позволяет предполагать их участие в патофизиологических механизмах целого ряда когнитивных и психических расстройств (Lindamer et al., 1999; Sherwin, 2000, 2005; Amin, Epperson, 2005). Не случайно, что когнитивные и нервно-психические расстройства чаще встречаются у женщин, чем у мужчин (Amin, Epperson, 2005).

Для коррекции обмена веществ при возникающих гормональных сдвигах в гипофизарно-овариальной системе у женщин, как правило, назначают стандартную заместительную гормонотерапию. При этом, положительный результат нередко сопровождается рядом побочных явлений, весьма губительных для отдельных пациенток. Так, длительное применение эстрогенсодержащих препаратов в качестве заместительной терапии в большинстве случаев приводит к резким нарушениям в сердечно-сосудистой и ге-патобилиарной системах, а также к появлению новообразований (Сметник, 2003; Wang-Cheng, Rosenfeld, 2003). Следует отметить, что в эти схемы лечения не входит оптимальная нормализация мне-стических процессов пациента, а сведения о какой-либо фармакологической коррекции нарушений высших функций мозга при патологическом функционировании гипофизарно-овариальной системы, кроме заместительной гормональной терапии, отсутствуют.

Принимая во внимание многомерность влияния эстрогенов на ЦНС, а также широкий спектр воздействия эстрогенов на функциональную активность нейромедиаторных систем, особенно важным представляется вопрос о роли эстрогенов в реализации эффектов различных фармакологических нейротроп-ных веществ, действующих на нейромедиаторные рецепторы. Анализ данных литературы показывает, что эстрогены могут оказывать существенное влияние на развитие эффектов лекарственных веществ как при остром, так и при хроническом применении препаратов (Арушанян, 2005). Следовательно, детализация эффектов нейротропных препаратов при дисбалансе эстрогенов является необходимым условием как для поиска оптимальных подходов к терапии, так и для разработки новых лекарственных препаратов. Кроме того, установлено, что введение 17в-эстрадиола в очень низких дозах, обеспечивающих уровень эстрадиола в крови, близкий к физиологическому, выраженно улучшает когнитивные процессы у овариоэктомированных крыс при исследовании в различных поведенческих тестах по сравнению с введением других препаратов эстрогенов в высоких дозах (Wise et al., 2005).

В связи с этим, весьма перспективна разработка новых подходов фармакокоррекции, при которых используемые различные нейротропные препараты или их комбинация с эстрогенами в минимальных дозах прямо или опосредованно модулируют функциональную активность нейромедиаторных или гормональных систем, приводя к улучшению или полной нормализации процессов высшей нервной деятельности мозга.

Нами были проведены исследования по изучения хронического введения высокоселективных агонис-тов и антагонистов серотониновых рецепторов изолированно или в комбинации с низкой дозой 17Р-Б2 на когнитивные процессы у овариоэктомированных (ОЭ) самок крыс.

В качестве серотонинотропных веществ были использованы: 8-ОН-ОРАТ — селективный агонист 5-ГТ1А-рецепторов в дозе 0,05 мг/кг; ЫАЫ-190 — селективный антагонист 5-ГТ1А-рецепторов в дозе 0,1 мг/кг; т-СРР — селективный агонист 5-ГТ2В/2С-ре-цепторов в дозе 0,5 мг/кг; кетансерин — селективный антагонист 5-ГТ2А/2С-рецепторов в дозе 0,1 мг/кг.

В результате проведенных экспериментов были получены следующие результаты. Изолированное или комбинированное с низкой дозой 17Р-Б2 хроническое введение 8-ОН-ОРАТ или кетансерина ОЭ самкам оказывало позитивное влияние на процессы обучения и памяти как на модели непространственного обучения — модель УРПИ, так и на модели пространственного обучения — водный тест Морриса (рис. 1, 2, 3 и 4). При этом, введение 8-ОН-ОРАТ или кетансерина ОЭ самкам, получавшим 17р-Б2 и без него, сопровождалось снижением уровня тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» ([Б(7,36) = 3,40, р < 0,05] и [Б(5,72) = 21,95, р< 0,01], соответственно) и степени депрессивности в тесте Порсолта

200 о 180

ci 160

140 £120 .1 100 з 80 i 60 ® 40 ® 20 0

j

диэструс

эструс

ОЭ

Рис. 1

Влияние серотонинотропных веществ на воспроизведение УРПИ у ОЭ самок крыс:

* — р < 0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса или эструса;

** — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса или эструса, получавших серотонинотропные вещества;

# — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок

1-2281

□ контроль ^ 8-OH-DPAT Ш m-CPP □ кетансерин

1-2282

о 80

Ц60 <5 50 40-Ел 30

ig

Й ю ^ о

Тренировочная попытка

ш

диэструс

щ

эструс

* **#

□ контроль Ш 8-OH-DPAT 9 NAN-190 0 кетансерин

ОЭ

60

о

ri 50

о

S о. 40

ф

>s 30

_0

I н 20

I

ф н 10

m

0

Опытная попытка

**#

• * * *

Ж* r-f

диэструс эструс ОЭ

□ контроль ЕЭ 8-OH-DPAT Н NAN-190 Н кетансерин

Рис. 2

Влияние серотонинотропных веществ на пространственное обучение (8-й день тестирования) в тесте Морриса у ОЭ самок крыс. Примечание: см. как на рис. 1

*

*

*

([Р(7,36) = 2,88, р < 0,01] и [Р(5,72) = 5,97, р < 0,01], соответственно).

В то же время, изолированное или сочетанное с 17р-Е2 хроническое введение ЫЛЫ-190 вызывало антиамнестический эффект у ОЭ самок на разных

200 180 160

0

ч 140 § 120 ф 100 >1 80 * 60

1 40 ¡5 20 ^ 0

Йй

Ш

***# s ь

?sM

***#$

*

*# ff

диэструс проэструс ОЭ ОЭ + E2 □ контроль Ш 8-OH-DPAT

И NAN-190 ■ m-CPP □ кетансерин

Рис. 3

Влияние серотонинотропных веществ на воспроизведение УРПИ у ОЭ самок, получавших 17в-эстрадиол:

* — р < 0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от

самок в фазе диэструса или проэструса; ** — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от самок в фазе диэструса или проэструса, получавших серотонинотропные вещества; # — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от контроля 3; $ — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от группы ОЭ крыс, получавших 17в-эстрадиол

моделях обучения и не оказывало какого-либо влияния на эмоциональные формы поведения. Необходимо также отметить, что позитивные поведенческие эффекты самого 17р-Е2 у ОЭ самок на фоне введения ЫЛЫ-190 полностью блокировались. Вместе с тем, введение агониста 5-ГТ2В/2С-подтипа серотониновых рецепторов ОЭ самкам — т-СРР только частично проявляло позитивное действие на условнорефлекторную деятельность. Такие эффекты препарата могут быть обусловлены его способностью действовать не только на 5-ГТ2В- или 5-ГТ2С-подтипы серотониновых рецепторов, но и на 5-ГТ1В- и 5-ГТ1д-подтипы серотониновых рецепторов, хотя и в меньшей степени (ВеШеа е! а1., 2002).

Анализ гормонального фона у ОЭ самок, получавших 8-ОН-ОРЛТ или кетансерин изолированно или в сочетании с 17Р-Е2, показал, что данные препараты понижали уровни тропных гормонов — ФСГ и ЛГ — и повышали содержание Э в крови, тем самым корректируя нарушенный гормональный статус у ОЭ самок (рис. 5). Оценка обмена нейроме-диаторов в структурах головного мозга, имеющих непосредственное отношение к мнестическим функциям, выявила, что 8-ОН-ОРАТ и кетансерин восстанавливают нарушенный обмен НА ([Р(7,36) = = 14,56, р<0,05] и [Р(5,72) = 15,22, р<0,05] соответственно) и ДА ([Р(7,36) = 7,40, р<0,01] и [Р(5,72) = 20,05, р<0,01] соответственно) в гипоталамусе и миндалине, а также обмен СА ([Р(7,36) = = 15,22, р<0,05] и [Р(5,72) = 3,22, р<0,01] соответственно) в гиппокампе у ОЭ самок и ОЭ самок, получавших 17Ь-Е2. Кроме того, изолированное или комбинированное с 17Р-Е2 введение 8-ОН-ОРАТ или

*

120 т

J 100 i

i 80 х

о

: 60 5

; 404

« 20

Тренировочная попытка

Опытная попытка

0

диэструс проэструс ОЭ ОЭ + E2 □ контроль У 8-OH-DPATS NAN-190 ЦЦкетансерин

120' °100-

ч

о

80

60

1 40

ф н го

^ 20

0

*#

1

***

1 * **#

! *r# \ * * *#$

диэструс проэструс ОЭ ОЭ + E2 □ контроль Ш 8-OH-DPAT S NAN-190 □ кетансерин

*

Рис. 4

Влияние серотонинотропных веществ на пространственное обучение у ОЭ самок крыс, получавших 17в-эстрадиол. Примечание: см. как на рис. 3

кетансерина ОЭ самкам приводит к нормализации экспрессии генов 5-ГТ1А-рецептора ([Р(7,36) = = 15,44, р < 0,05]и[Р(5,72) = 22,11, р< 0,01]соответственно), 5-ГТ2С-рецептора ([Р(7,36) = 9,40, р< 0,05] и [Р(5,72) = 15,40, р < 0,01] соответственно) и 17р-Е2-рецептора ([Р(7,36) = 2,88, р < 0,01] и [Р(1,72) = 6,92, р < 0,01] соответственно) в гипоталамусе, гиппокампе и миндалине.

Как свидетельствуют эти данные, при введении ОЭ самкам агониста 5-ГТ1А-подтипа серотониновых рецепторов или антагониста 5-ГТ2А/2С-подтипа серотониновых рецепторов изолированно или совместно с 17р-Е2 происходит нормализация как условно-рефлекторной деятельности, так и эмоциональной сферы поведения. Можно предполагать, что такие поведенческие эффекты данных препаратов у ОЭ самок могут быть обусловлены позитивным и комплексным влиянием этих веществ на гормональный и нейромедиаторный статус, а также на паттерн экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и17р-Е2. Следует также отметить, что в условиях комбинированного с 17Р-Е2 введения 8-ОН-ЭРЛТ и кетансерина отмечается потенцирование всех поведенческих и биохимических эффектов нейротропных веществ и гормонального агента. В то же время негативное действие ЫЛЫ-190 при его введении с 17Р-Е2 на высшие функции мозга у ОЭ самок распространяется как на гормональный, так и на нейромедиаторный статус, а также на экспрессию генов рецепторов в структурах головного мозга. Это говорит о том, что негативное действие ЫЛЫ-190 на поведенческие процессы при дефиците эстрогенов сопровождается еще большим увеличением уровня ЛГ и понижением кон-

центрации Э в крови, отсутствием изменений в обмене моноаминов во всех структурах головного мозга и патологически усиленной экспрессией генов 5-ГТ1А-рецептора и 17Р-Е2 в структурах головного мозга, имеющих непосредственное отношение к мне-стическим процессам. Введение т-СРР ОЭ самкам только частично проявляет позитивное действие на мнестические расстройства, при этом параллельно также частично восстанавливая нарушенный гормональный фон, повышая уровень НА, ДА и СА в гипоталамусе и экспрессию генов 5-ГТ2С-рецептора и 17р-Е2-рецептора в гипоталамусе и экстраги-поталамических образованиях головного мозга.

Как свидетельствуют результаты настоящего исследования, эффекты агониста и антагониста 5-ГТ1А-подтипа серотониновых рецепторов на высшую нервную деятельность у ОЭ самок и ОЭ самок, получавших 17Р-Е2, противоположны, что свидетельствует об избирательном действии этих веществ именно на 5-ГТ1А-подтип серотониновых рецепторов. Полагают, что 5-ГТ1А-подтип серотониновых рецепторов опосредует многие эффекты эстрогенов на ЦНС ^¡ззшк е! а1., 2001). С другой стороны, известно, что ЭР может быть активирован многими стероидными и нестероидными лигандами, а не только его собственным лиган-дом эстрадиолом ^икегтап е! а1., 1994; Wissnik е! а1., 2001). Можно предположить, что разнонаправленные эффекты 8-ОН-ЭРЛТ и ЫЛЫ-190 связаны с их воздействием на ЭР. По-видимому, агонист 5-ГТ1А-подтипа серотониновых рецепторов выступает в качестве синергичного с 17Р-Е2 активатора эстрогеновых рецепторов (ЭР), тогда как анта-

1-2284

30 25 20 ш 15

10 5 0

# й

эструс

И

диэструс проэструс ОЭ ОЭ + 17b-E2 □ контроль 1Ш 8-OH-DPAT □ кетансерин

эструс

35

30

25

20

-R 15

in

1_т 10

5

0

диэструс проэструс ОЭ ОЭ + 17Ь-Е2 □ контроль Ш8-OH-DPAT □ кетансерин

140-

120-

100-

80-

L,

> 60-

с

0 40

20

*# й

эструс •

_=ПВ_

1$

0-

диэструс проэструс ОЭ ОЭ + 17b-E2 □ контроле И 8-OH-DPAT □ кетансерин

Рис. 5

Влияние серотонинотропных веществ на уровень ФСГ, ЛГ и Э в крови у овариоэктомированных самок крыс, получавших 17в-эстрадиол:

* — р < 0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса, эструса или проэструса;

** — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от интактных самок в фазе диэструса, эструса или проэструса, получавших дофаминотропные вещества; # — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от ОЭ самок; $ — р < 0,05 (тест Даннета), достоверное отличие от группы ОЭ крыс, получавших 17в-эстрадиол

гонист данного подтипа серотонинового рецептора препятствует связыванию 17Р-Б2 с ЭР, и последующие эффекты обусловлены только аллостери-ческой активацией ЭР посредством ЫЛЫ-190. Данное предположение подтверждается результатами наших исследований на ОЭ самках, получавших 17р-Б2: так 8-ОН-ОРАТ потенцировал эффекты 17р-эстрадиола на поведенческий, гормональный и нейромедиаторный статус, а также на экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17Р-Е2, тогда как ЫЛЫ-190, напротив, полностью блокировал эффекты 17р-Б2 на эти же показатели.

При анализе поведенческих эффектов кетан-серина и т-СРР также прослеживается разнона-правленность в их действии, хотя присутствует и некоторая схожесть их эффектов на поведенческие процессы. Оба вещества воздействуют на 5-ГТ2С-подтип серотониновых рецепторов, хотя один препарат активирует, а другой блокирует этот подтип рецепторов, но при этом эффекты на процессы обучения и памяти в некоторой степени однотипны. Выявленное обстоятельство отнюдь не артефакт. Во-первых, в литературе имеются сведения о том, что агонисты и антагонисты одного подтипа ней-ромедиаторных рецепторов могут приводить к одинаковым поведенческим эффектам именно у самок крыс с дисбалансом эстрогенов, при этом молекулярные механизмы таких эффектов до сих пор не выяснены (Diaz-Veliz, 1997а, б). Во-вторых, т-СРР и кетансерин проявляют разнонаправленные эффекты на эмоциональные формы поведения ОЭ самок, позитивный эффект т-СРР на обучение, в отличие от такого же эффекта кетансерина, лишь частичен. Поэтому можно говорить о том, что частичный позитивный эффект т-СРР вызван его действием на 5-ГТ2С-подтип серотониновых рецепторов, но полностью не реализуется вследствие его агонистичес-кого действия на 5-ГТ2В-подтип серотониновых рецепторов и другие подтипы серотониновых рецепторов. Это позволяет предполагать, что 5-ГТ2-подтип серотониновых рецепторов играет более значимую роль в высшей нервной деятельности при дефиците эстрогенов у самок, чем 5-ГТ2В-под-тип серотониновых рецепторов.

Таким образом, при гипоэстрогенном синдроме для коррекции поведенческих расстройств могут быть предложены следующие схемы терапии:

1. Для коррекции расстройств условнорефлек-торной деятельности, сопровождающихся тревожно-депрессивным поведением, рекомендуется использовать 8-ОН^РАТ или кетансерин.

2. При более выраженных нарушениях высшей нервной деятельности в зависимости от вида пато-

логии следует применять комбинированное введение 8-OH-DPAT или кетансерина с небольшой дозой 17в-эстрадиола.

6. Недопустимо изолированное или комбинированное с 17в-эстрадиолом введение NAN-190 для коррекции мнестических расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Арушанян Э. Б. Факторы, влияющие на действие лекарственных веществ. Ставрополь, 2005. 223 с.

2. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов // Усп. физиол. наук. 2005. Т. 36, № 1. С. 54-67.

3. Сметник В.П. Неоперативная гинекология. М.: Наука, 2003. С. 461-474.

4. Amin Z., Epperson C.N. Effect of Estrogen-serotonin interactions on mood and cognition // Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2005. Vol. 4. P. 43-58.

5. Bethea C.L., Lu N.Z., Gundlan C., Streicher J.M. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system // Front. Neuroendocrinol. 2002. Vol. 23. P. 41-100.

6. Diaz-Veliz G., Dussaubat N., Mora S. Ketanserin effects on rat behavioral responses: modifications by the estrous cycle, ovariectomy and estradiol replacement in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997a. Vol. 57. P. 687-692.

7. Diaz-Veliz G., Alarcon T., Espinoza C., Dussaubat N., Mora S. Ketanserin and anxiety levels: influence of gender, estrous cycle, ovariectomy and ovarian hormones in female rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 19976. Vol. 58. P. 637-642.

8. Falkenstein E., Tillmann H.-C., Christ M., Feuring M., Wehling M. Multiple actions of steroid hormones — a focus on rapid, nongenomic effects // Pharmacol. Rew. 2000. Vol. 52. P. 513-555.

9. Lindamer L.A., Lohr J.B., Harris M.J., McAdams L.A., Jeste D.V. Gender-related clinical differences in older patients with schizophrenia // J. Clin. Psychiat. 1999. Vol. 60. P. 61-67.

10. McEwen B.S. Genome and hormones: gender differences in physiology. Invited review: estrogens effects on the brain: multiple sites and molecular mechanisms // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 91. P. 2785-2801.

11. McEwen B.S. Estrogen actions throughout the brain // Rec. Progress Horm. Res. 2002. Vol. 57. P. 357-384.

12. McEwen B.S., Alves S.E. Estrogen actions in the

central nervous system.// Endocrine Rew. 1999. Vol. 20. P. 279-307.

13. Sherwin B.B. Estrogen and cognitive function troug-

hout the female life spain // In: Neuronal and Cognitive 1-2285 effects of estrogens. Novartis Foundation symposium 230. (Chadwick D.J. Eds.) Chichester: Wiley, 2000. P. 1888-2001.

14. Sherwin B. Estrogen and memory in women: how can we reconcile the findings? // Horm. Behav. 2005. Vol. 47. P. 371-375.

15. Toran-Allerand C.D., Singh M., Setalo G.J. Novel mechanisms of estrogen action in the brain: new players in an old story // Front. Neuroendocrinol. 1999. Vol. 20. P. 97-121.

16. Tzukerman M.T., Esty A., Santiso-Mere D., Danielian P., Parker M.G., Stein R.B., Pike J.W., McDonnell D.P. Human estrogen receptor trans-activational capasity is determinated by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions // Mol. Endocrinol. 1994. Vol. 8. P. 21-30.

17. Vries G.D. Minireview: sex differences in adult and developing brains: compensation, compensation, compensation // Endocrinol. 2004. Vol. 145. P. 1063-1068.

18. Wang-Cheng R., Rosenfeld J.A. Hormone replacement therapy // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 139-140.

19. Wise P.M., Dubal D.B., Rau S.W., Brown C.M., Suzuki S. Are estrogens protective or risk factors in brain injury and neurodegeneration? Reevaluation after the Women's health initiative // Endocr. Rev. 2005. Vol. 26. P. 308-312.

20. Wissnik S., Van der Burg B., Katzenellbogen B.S., Van der Saag P.T. Synergic activation of the serotonin-1A receptor by nuclear factor-kB and estrogen // Mol. Endocrinol. 2001. Vol. 15. P. 543-552.

Fedotova J.O. Perspectives of Serotonergic Agents Application for Therapy of Behavioral Disorders at Estrogen Deficiency // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2008. Vol. 8, N 1-2 (Pt. 1). P. 1-2280-1-2285.

Institute for Experimental Medicine, RAMS; 12, acad. Pavlova st., St.-Petersburg, 197376, Russia

Summary: In the article a question about development of novel approach to pharmacotherapy of behavioral disorders at estrogen deficiency in the experiment is discussed. The perspectives of serotonergic agents application with combination of a low dose of 173-estradiol for correction of behavioral deteriorations at hypoestrogenic syndrome in female rats was found. Key words: estrogens; ovariectomy; serotonergic agents; behavioral disorders; pharmacotherapy

Электронная копия статьи. © Архив

http://psychopharmacology.ru

http://www.elibrary.ru

(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)