НЕЙРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ

© А.А. БАЙРАМОВ, Т.А. КУДРЯВЦЕВА, О.В. ТОРКУНОВА; 2006

НИИ экспериментальной медицины РАМН; акад. И.П. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376

Резюме_

6-Часовой иммобилизационный стресс вызывает значительное подавление половой активности и резкий дисбаланс медиаторного статуса в структурах мозга. Активация м-холинергических механизмов перед стрессом значительно изменяла баланс нейротрансмиттеров, приближая их статус к контрольным значениям у интактной группы. Более значимые изменения отмечали в содержании и турновере ДА в лимбической системе. Протекторный эффект холинотропных препаратов на половую функцию, помимо прямой холинергической модуляции, опосредован также увеличением дофаминергической нейротрансмиттерной активности в лимбической системе и в Ж.

Байрамов А.А., Кудрявцева Т.А., Торкунова О.В. Нейрохимические аспекты холинергической модуляции полового поведения при иммобилизационном стрессе. // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 1-2. — С. 1183-1190

Ключевые слова

стресс; нейромедиаторы; галантамин; половое поведение

НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ПОЛОВОГО ПОВЕДЕНИЯ ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ

ВВЕДЕНИЕ

Некоторые факторы внешней среды, в том числе стрессорные, вызывают дисбаланс содержания нейромедиаторов в структурах головного мозга, что, в свою очередь, приводит к нарушению поведенческих реакций организма. При этом стресс не вызывает последовательных изменений в содержании медиаторов ни в одной из областей мозга [37]. Так, показано увеличение уровня серотонина (СЕ), концентрации его метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) и оборота СЕ [4, 7, 14], снижение содержания норадреналина (НА) [19, 34] и увеличение его оборота в структурах головного мозга [12, 38]. Уровень дофамина (ДА) определялся как неизменный [7, 12], в то время как его оборот в ряде исследований был увеличенным, неизменным или уменьшенным [12, 38].

По поводу изучения изменения активности холинергической системы при стрессорных воздействиях имеется очень немного работ. Было показано снижение уровня ацетилхолина в мозге при иммо-билизационном стрессе [3] и значительное уменьшение активности ацетилхолинестеразы в гиппокампе у длительно стрессирован-ных крыс [37]. При кратковременном иммобилизационном стрессе отмечена активация септогиппокампального холинергического пути [17].

Известно, что половое поведение (ПП) самцов регулируется активностью нескольких нейромедиаторных систем, в том числе и хо-линергической [5, 18, 25, 31]. При этом холинореактивная система мозга участвует в регуляции ПП, главным образом, посредством м-хо-линергического механизма [20, 21, 31].

Широкое распространение холинергических иннерваций в коре головного мозга подразумевает, что ацетилхолин оказывает значительное влияние на функциональное и поведенческое состояние организма, обусловленное воздействием различных факторов внешней среды, в том числе и стрессорных. Влияние холинергической системы на проявление поведенческих функций в процессе различных стрессовых воздействий исследовано недостаточно, а ее роль в механизмах реализации ПП при различных видах стресса практически не изучена.

Целью этой работы явилось изучение нейрохимических изменений в структурах головного мозга при нарушениях ПП, вызванных стрессом, и определение роли холинергических механизмов в этих нарушениях.

МЕТОДИКА

1184 В эксперименте использовались молодые половозрелые самцы крыс линии Вистар с приобретенным половым опытом. Животные содержались в комнате с реверсивным светом (12ч: 12ч — день/ ночь цикл, свет от 22.00). В каждом опыте одна из двух испытуемых групп животных за 30 мин до иммобилизации в целях активирования м-холинерги-ческих механизмов подвергалась комбинированной премедикации н-холиноблокатором ганглероном (5 мг/кг) и антихолинэстеразным препаратом галан-тамином (в дозе 1 мг/кг) внутрибрюшинно. Животным контрольной группы вводили изотонический раствор хлорида натрия.

Острый иммобилизационный стресс (ОС) вызывали методом ограничения движения продолжительностью 6 часов при ярком освещении. Для этого испытуемых животных (n = 12) помещали в пластиковые отсеки с ограниченным объемом (~60 см3). Параметры ПП регистрировали до и через 1 час после иммобилизации в течение темной фазы суточного цикла и при тусклом освещении. Рецептивность у предварительно кастрированных самок вызывали последовательными введениями эстрадиола дипро-пионата (25 мг, за 48 часов до опыта) и прогестерона (500 мкг, за 4 часа до опыта). Компоненты половой активности регистрировали визуально в течение 15 мин. Измеряли латентные периоды и число садок (ЛпС и САД соответственно), интромиссий (ЛпИ и ИМС) и эякуляций (ЛпЭ и ЭЯК), а также были рассчитаны период восстановления (ПВ) — время от первой эякуляции до следующей интромиссии, меж-эякуляторный интервал (МЭИ) — время между первой и второй эякуляторной сессиями.

Концентрацию ДА, НА, СЕ и их метаболитов в структурах мозга определяли методом ВЭЖХ на «Beckman System Gold» с электрохимическим детектором LC-4C. Через 1 час после ОС крысы были декапитированы без предшествующей анестезии, головной мозг немедленно фиксировали жидким азотом. В исследованиях использовали структуры гипоталамуса, гиппокампа, амигдалы, хвостатого ядра и черной субстанции, которые были выделены при —20 °С и хранились в жидком азоте до хроматогра-фического анализа.

Выделенные структуры мозга гомогенизировали в охлажденной 0,1 Н хлорной кислоте, центрифугировали при 14 000 g в течение 7 мин при 4 °C. Слой супернатанта фильтровали через 0,20 мм фильтр Millipore. Часть супернатанта была введена в систему HPLC-ED. Разделение пиков проходило в хрома-тографической колонке SphereClone 5 m ODS 2

(250 х 4,60 мм) с предколонкой Security-Guard (ODS 4 мм L х 3,0 мм ID) производства «Phenomenex». Аналитическое время пробега пробы в хроматогра-фической колонке составляло 18 мин при изократи-ческой скорости 1,0 мл/мин. Подвижная фаза состояла из цитрат-фосфатного буфера (рН = 3,5), аце-тонитрила (88 мл/л) и октансульфоновой кислоты (0,18 мМоль/л). Идентификацию и чистоту хрома-тографических пиков, а также их количественную оценку осуществляли по отношению к пикам, полученным от внешних стандартов. Для оценки оборота ДА, НА, и СЕ в структурах мозга были рассчитаны отношения 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты к ДА (ДОФУК/ДА), 3-метокси-4-гидроксифенилг-ликоля к НА (МГФГ/НА) и 5-ГИУК/СЕ от измеренных концентраций этих нейрохимических веществ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты поведенческих исследований показали, что ОС продолжительностью 6 часов вызывает достоверное изменение структуры ПП — происходит снижение САД, ИМС и ЭЯК (соответственно на 18,7; 19,4; и 24,1%, P< 0,05) и увеличение временных компонентов (ЛпЭ, ЛпС, ЛпИ) в значительных пределах (рис. 1). Премедикация галантамином в комбинации с ганглероном перед стрессом не только предупреждала угнетение половой активности, но и изменяла показатели половой активности в противоположном направлении: увеличивала САД, ИМС и ЭЯК (соответственно на 43,3; 67,5 и 39,6 %, P < 0,01), сокращала время МЭИ на 36,1 % (P < 0,01) и ПВ на 29,0 % (P < 0,01) по сравнению с показателями животных ОС группы, что свидетельствовало о повышении половой активности.

Результаты нейрохимических исследований ме-диаторного статуса у испытуемых групп животных показали, что 6-часовой ОС вызывает дисбаланс содержания нейромедиаторов ДА, СЕ, НА и их метаболитов в исследуемых структурах мозга (табл. 1 и 2). Отмечено значительное падение уровня ДА в ядрах лимбической системы (миндалине и гиппокам-пе), при этом в гиппокампе уровень ДА был ниже в 5,4 раза (p < 0,001) относительно контроля. Хотя ОС не оказывал существенного влияния на содержание ДА в гипоталамусе и в ядрах стриопаллидарной системы, его оборот в этих же структурах значимо увеличивался.

Концентрация СЕ была сниженной лишь в амиг-дале и гиппокампе (соответственно на 25,0 и 41,7 %, p < 0,05), тогда как в других структурах головного мозга его уровень оставался без измене-

Таблица 1

Содержание ДА, НА и СЕ (нг/мг ткани) в структурах мозга при остром иммобилизационном стрессе (М ± т)

Группа Ht NC SN Am Нр

Дофамин Контроль Стресс Стресс + препарат 0,42 ± 0,03 0,43 ± 0,03 0,57 ± 0,05* 26,2 ± 1,6 24,5 ± 0,5 29,1 ± 0,5* 0,80 ± 0,06 1,08 ± 0,12* 0,81 ± 0,11* 0,82 ± 0,09 0,59 ± 0,09* 0,74 ± 0,15* 7,98 ± 1,21 0,49 ± 0,23* 8,20 ± 0,24*

Норадреналин Контроль Стресс Стресс + препарат 3,33 ± 0,20 2,86 ± 0,08* 3,18 ± 0,14* 0,11 ± 0,01 0,15 ± 0,04* 0,08 ± 0,01* 0,33 ± 0,03 0,62 ± 0,06* 0,44 ± 0,02* 0,98 ± 0,07 0,70 ± 0,05* 0,86 ± 0,03* 0,08 ± 0,01 0,47 ± 0,07* 0,07 ± 0,01*

Серотонин Контроль Стресс Стресс + препарат 2,91 ± 0,13 2,99 ± 0,10 3,17 ± 0,16 1,43 ± 0,07 1,45 ± 0,31 2,08 ± 0,01* 2,47 ± 0,24 2,28 ± 0,34 2,60 ± 0,34 2,83 ± 0,16 2,60 ± 0,28 2,44 ± 0,02 1,03 ± 0,10 0,76 ± 0,01* 0,74 ± 0,15

Примечание: Ш — гипоталамус, ЫС — хвостатое ядро, БЫ — черная субстанция, Ат — миндалина; * — р < 0,05 по отношению к контрольной группе; # — р < 0,05 по отношению к стрессированной группе.

Таблица 2

Оборот ДА, НА и СЕ (отношение метаболит/медиатор) в структурах мозга при остром иммобилизационном стрессе (М ± м)

Группы Ht NC SN Am Нр

МГФГ/НА Контрольная Стрессированая Стресс + препарат 0,110 ± 0,006 0,05 0 ± 0,002* 0,050 ± 0,003 0,065 ± 0,003 0,100 ± 0,065* 0,096 ± 0,006 0,036 ± 0,002 0,021 ± 0,001* 0,029 ± 0,002* 0,082 ± 0,005 0,122 ± 0,010* 0,115 ± 0,006 0,147 ± 0,011 0,032 ± 0,002* 0,186 ± 0,008*

ДОФУК/ДА Контрольная Стрессированая Стресс + препарат 0,577 ± 0,023 0,627 ± 0,041 0,510 ± 0,025* 0,091 ± 0,005 0,145 ± 0,011* 0,09 5 ± 0,006* 0,288 ± 0,021 0,363 ± 0,022* 0,314 ± 0,021* 0,390 ± 0,013 0,305 ± 0,014* 0,176 ± 0,012* 0,221 ± 0,013 0,204 ± 0,009 0,151 ± 0,008*

ГИУК/5-ГТ Контрольная Стрессированая Стресс + препарат 0,625 ± 0,035 0,743 ± 0,055* 0,535 ± 0,042* 0,993 ± 0,053 1,615 ± 0,113* 1,262 ± 0,087* 0,591 ± 0,045 1,354 ± 0,092* 0,777 ± 0,044* 0,389 ± 0,027 0,643 ± 0,034* 0,423 ± 0,028* 0,728 ± 0,043 1,095 ± 0,085* 0,934 ± 0,052

Примечание: сокрашения аналогичны табл. 1;

* — р < 0,05 изменения достоверны по отношению к контрольной группе; # — р < 0,05 по отношению к стрессированной группе.

ний. Несмотря на это, оборот медиатора был значительно повышен во всех исследованных ядрах мозга. Отмечали 5-кратное увеличение содержания СЕ в гиппокампе и снижение в амигдале (на 71,4 %) по сравнению с контролем. В гипоталамусе концентрация НА и его оборот были снижены, а в структурах стриопаллидарной системы повышены. При предварительном введении холинотропных препа-

ратов направленность изменений содержания медиаторов и их оборота в изучаемых структурах мозга была противоположной, имевшей место в период стрессорного воздействия. При этом медиатор-ный статус в структурах мозга был близок к значениям контрольной группы (табл. 1). Более значительные изменения наблюдались в содержании ДА в гиппокампе (рис. 2).

180! 160' 140Н 120 100' 80

60 40

200 175 150 125 100 75 50

Рис. 1

%

1 - САД

2 — ИМС

3 — ЭЯК

ОС + Пр

%

1 — ЛПС

2 — ЛПИ

3 — ЛПЭ

4 — МЭИ

5 — ПВ

ОС

3 2 5

4

I I

ОС + Пр

Влияние 6-часового иммобилизационного стресса на параметры ПП у контрольных (ОС) и предварительно инъецированных холинотропными препаратами крыс (ОС + ПР): данные приведены в %;

параметры ПП до стрессирования (К) приняты за 100 %

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследования ПП показали, что 6-часовой острый иммобилизационный стресс вызывал угнетение половой активности (рис. 1), поскольку имела место значительная альтерация почти всех параметров ПП. Отмечали снижение показателей копуляторного и эякуляторного поведения, значительное увеличение временных компонентов ПП. Мотивационные показатели изменялись незначительно. Результаты настоящего исследования согласуются с работами других авторов, в которых показано, что стрессорное воздействие модифицирует компоненты ПП в широких пределах в зависимости

10

5 6

0,6- К

ОС

0,5" □

0,4- ОС+

0,3 + Пр

0,2-

0,1 ■ *

0 -,

дофамин

серотонин

норадреналин

Рис. 2

Влияние 6-часового иммобилизационного стресса на содержание нейромедиаторов в дорсальном гиппокампе у стрессированной группы (Ст) и у стрессированных крыс-самцов с премедикацией холинотропными препаратами (Ст + Пр): К — контрольная (интактная) группа; * — р < 0,001 по отношению к Ст-группе

от длительности и характера стрессорного воздействия. Так, если кратковременное острое стрессиро-вание самцов крыс стимулирует их половую активность [20, 38], то хронический стресс (ХС) вызывает значительное изменение параметров ПП в зависимости от его характера [8, 32].

Как уже упоминалось выше, ПП самцов регулируется несколькими медиаторными системами, в том числе холинергической [15, 31, 37]. Их влияние на половую функцию сложно и часто неоднозначно, и при этом эффект каждого из них может быть обозначен как преобладающий [18]. Использование селективных агонистов или антагонистов специфических нейромедиаторов позволяет оценивать степень их причастности к реализации половой функции при стрессовых ситуациях. Холинергическая активация преоптической области также является критической для нормального коитуса — введение м-холинобло-катора скополамина в эту область задерживает инициирование коитуса (копуляции) [20, 21], а системное назначение агонистов м-холинергических рецепторов вызывает активацию ПП [31].

В данном исследовании, учитывая реципрокность взаимодействия между м- и н-холинергическими механизмами [1], для активации м-холинергической системы использовали комбинированную премеди-кацию — сочетание н-холиноблокатора ганглерона и антихолинэстеразного препарата галантамина. Премедикация перед иммобилизационным стрессом оказала защитный эффект на проявление ПП и не только восстановила сниженную половую активность до исходного уровня, но и оказала заметное активирующее действие на проявление ПП по сравнению с его дострессовым фоновым уровнем (см. рис. 1). Эти

8

4

2

0

К

данные свидетельствуют о том, что снижение м-хо-линергической активности в структурах мозга, очевидно, является одним из наиболее важных факторов в механизмах нарушения ПП при иммобилиза-ционном стрессе.

В целях изучения характера нейрохимических изменений в структурах головного мозга, лежащих в основе нарушения ПП при стрессе и стрессе на фоне применения холинотропных средств, был исследован нейрохимический статус некоторых медиатор-ных систем мозга. Результаты этих исследований показали, что острый иммобилизационный стресс приводит к значительному изменению содержания ДА, НА, СЕ и интенсивности их обмена в структурах головного мозга. Более сильные изменения были отмечены в структурах лимбической системы. Полученные данные в основном совпадают с результатами других исследований, в которых показано значительное нарушение содержания нейромедиа-торов в структурах мозга после воздействия различных стрессовых воздействий [4, 7, 12, 14, 19, 34, 37, 38]. Однако результаты наших исследований, демонстрирующие изменение нейромедиаторного статуса ДА, СЕ и НА в гиппокампе и других структурах мозга после продолжительного иммобилиза-ционного ОС на фоне активации м-холинореактив-ной системы, получены впервые.

Содержание и оборот ДА

Данные наших исследований показали, что 6-часовая иммобилизация вызывает значительное падение уровня ДА в гиппокампе, что свидетельствует о снижении активности дофаминергической системы (см. рис. 2). Оборот ДА в лимбической системе изменялся незначительно по сравнению с его концентрацией, что свидетельствут о том, что падение дофа-минергической активности связано со снижением его биосинтеза.

Изменение уровня ДА при различных стрессовых состояниях показано в ряде исследований. Саг^БОп и соавторы демонстрировали двустороннее истощение дофамина в префронтальной коре при стрессе, вызванном применением электрического тока [10]. Напротив, в других работах было сообщено об увеличении уровня дофамина в коре, стриатуме, тала-мусе, гипоталамусе и стволе мозга при стрессе, вызванном принудительным плаванием, вследствие повышения активности фермента тирозин-гидрокси-лазы [27, 34]. Тогда как хронический вибрационный стресс не приводил к изменениям в содержании ДА или его метаболита ДОФУК [34, 37].

ДА играет важную роль в активации ПП у самцов крыс [16, 24, 30]. Истощение ДА в структурах

мозга, вовлеченных в регулирование поведенческих состояний организма, способствует снижению половой активности [18, 24, 30]. Известно, что у сам- 1187 цов механизмы, регулирующие ПП, в значительной степени обеспечиваются нейрональными структурами, локализованными в преоптической зоне переднего гипоталамуса [15], которая, в свою очередь, находится под контролем других мозговых структур, в частности, лимбической системы [22, 33]. В наших исследованиях наиболее значительные нейрохимические изменения нами были отмечены в ядрах лимбической системы (см. рис. 2), которые, как установлено, вовлечены в инициирование и экспрессию поведенческих реакций и играют важную роль в естественном активном поведении, таком как исследовательское, пищевое и половое поведение [22, 33]. ДА в лимбической системе действует как главный модулятор сложных процессов оценки стимулов окружающей среды и организации направленного поведения [6, 35].

В опытах с премедикацией холинотропными препаратами активация м-холинергических механизмов полностью изменяла медиаторный баланс и способствовала восстановлению сниженного уровня ДА в структурах мозга до значений контрольной группы (см. табл. 1 и рис. 2). Это явилось важным фактором, способствующим реализации ПП в условиях стресса, так как увеличение дофаминергической ней-ротрансмиссии способствует инициированию и активации ПП крыс [2, 5, 25]. Таким образом, восстановление структуры ПП, вызванное активацией м-холинергических механизмов мозга, по нашему мнению, обусловлено нормализацией содержания нейромедиаторов, и в частности, ДА в ядрах лимбической системы, что приводит к восстановлению ее регуляторных функций, и, как следствие, — к повышению половой активности.

Содержание и оборот НА

Результаты наших исследований показали разнонаправленное изменение уровня НА в структурах мозга во время иммобилизационного стресса — в гипоталамусе и в амигдале отмечали снижение его содержания, а в гиппокампе и в стрионигральной системе — повышение.

В ряде исследований было отмечено нарушение уровня моноаминов во время стресса — превышение распада НА над его синтезом приводило к полному истощению уровня НА, острый и повторный стрессы также уменьшали концентрацию НА в гиппокампе [11, 27, 34]. Weiss и соавторы отмечали значительное падение концентрации НА у стрессиро-ванных крыс, при этом снижение активного поведе-

ния коррелировало с истощением НА в Ь. еовгивиз [40]. Напротив, Ыакашига показал увеличение уров-1188 ня НА в Ь. еовгивиз во время повторного стресса из-за норадренергического аксонного роста [28]. Можно полагать, что различные виды стрессорного воздействия оказывают неодинаковые влияние на баланс нейромедиаторов в структурах головного мозга.

НА, как и другие моноамины, вовлечен в регуляцию половой функции: в частности, установлено, что повышение норадренергической активности увеличивает половое возбуждение [5]. В данной работе премедикация холинотропными препаратами оказала модулирующее действие на состояние норадренергической системы, возвращая баланс нейроме-диатора к уровню контрольных значений, но модификация половой активности не коррелировала с изменением уровня НА. Так как НА действует на ад-ренорецепторы различных типов, он способен оказывать как активирующие, так и подавляющие влияния на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярный комплекс и на проявления половой активности в период после стресса [29]. Поэтому модуляция ПП вследствие влияния НА, вероятно, менее значима.

Содержание и оборот СЕ

В наших экспериментах достоверное снижение уровня СЕ, вызванное стрессом, отмечали лишь в гиппокампе. В других структурах мозга его уровень оставался неизменным. Несмотря на это, оборот СЕ был значительно повышен во всех исследованных областях мозга. Наибольшее изменение оборота СЕ и уровня 5-ГИУК наблюдалось в структурах нигрос-триатной системы — отмечено более чем двухкратное увеличение содержания 5-ГИУК. В гиппокампе превышение распада СЕ над его синтезом приводило к понижению его содержания. Об этом же свидетельствовало увеличение концентрации 5-ГИУК в этой области мозга.

При различных видах стресса в ряде исследований были получены противоречивые результаты, в частности, показано уменьшение содержания СЕ и 5-ГИУК в мозге крыс во время иммобилизационного стресса [13, 37]. Отмечено вызванное стрессом уменьшение выброса СЕ в перегородке, предположительно из-за сниженного синтеза [36]. Напротив, у крыс, подвергнутых острому иммобилизационно-му или холодовому стрессу, показано увеличение концентрации СЕ в мозге, включая гиппокамп [23]. Также было сообщено об увеличении уровня СЕ в коре, стриатуме, таламусе, гипоталамусе и стволе мозга во время стресса принудительного плавания [27].

СЕ в головном мозге, как и другие нейромедиато-ры, вовлечен в регуляцию ПП — увеличение серо-

тонинергической активности приводит к угнетению ПП. Введение СЕ в среднюю преоптическую зону крыс-самцов ингибирует различные компоненты поведения спаривания, в то время как антагонисты СЕ стимулируют это поведение [39]. По данным А.И. Гладковой, СЕ может быть рассмотрен как антагонист ДА в его влиянии на половое поведение [18]. Кроме того, СЕ подавляет эякуляторные механизмы, прерывая действие окситоцина, вовлеченного в механизмы реализации ПП [9].

В наших экспериментах содержание СЕ в структурах мозга после стресса значительных изменений не претерпевало, и премедикация не оказала сколь-нибудь существенного влияния на его уровень. Однако отмечалось достоверное увеличение оборота СЕ во всех исследованных структурах мозга после стресса и его нормализация в группе с премедикацией холинотропными препаратами. Поэтому влияние СЕ, также как и НА, на проявления половой активности при иммобилизационном стрессе на фоне активации м-холинергических механизмов, по нашему мнению, было менее значимым.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты наших исследований и анализ источников литературы свидетельствуют о том, что при стрессорных воздействиях имеет место дисбаланс различных нейромедиаторов и их турновера в структурах головного мозга. При этом направленность изменений указанных показателей в структурах мозга неодинакова при различных видах стрессорного воздействия и его продолжительности.

Было показано, что 6-часовой иммобилизацион-ный стресс приводит к угнетению половой активности и выраженному изменению содержания нейромедиаторов и их оборота в структурах мозга, участвующих в регуляции ПП. Изменение уровня активности этих нейромедиаторных систем является основным фактором, ответственным за нарушение половой активности после стресса. Исходя из нейропротектор-ного эффекта холинотропных препаратов, можно сделать заключение, что м-холинореактивная система играет важную роль в механизмах реализации ПП при стрессе. Была отмечена высокая корреляция между проявлением половой активности и содержанием ДА в структурах лимбической системы как при стрессе, так и при стрессе с предварительной премедикацией холинотропными препаратами. Активация м-холинергических механизмов восстанавливала медиаторный баланс в структурах мозга при иммобилизационном стрессе и оказывала ярко

выраженный ДА-протекторный эффект. Данный эффект объясняется тем, что холинергические механизмы мозга модулируют синтез многих нейро-медиаторов, включая ДА, НА, СЕ, которые непосредственно вовлечены в регуляцию мотивации и компонентов коитуса [18, 20, 26]. Этот факт, по нашему мнению, является ключевым в объяснении механизмов реализации ПП при стрессе в условиях активации м-холинергической системы.

Таким образом, эффект холинотропных препаратов на половую активность при стрессе, помимо их прямого влияния на центральные нейрональные механизмы регуляции ПП, по нашему мнению, также обусловлен холинергической модуляцией активности других медиаторных систем мозга, в большей степени дофаминергической медиаторной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лосев Н.А. Взаимодействие между м- и н-холиноре-

активными системами: дальнейшее развитие идей С.В. Аничкова. // Вести НАН Белоруссии; Сер. мед.-биол. наук. — 2001. — № 1. — С. 61-64.

2. Agmo A., Picker Z. Catecholamines and the initiation of sexual

behavior in male rats without sexual experience. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1990. — Vol. 35. — P. 327-334.

3. Anisman H. Neurochemical changes elicited by stress:

behavioral correlates. // Psychopharmacology of aversively motivated behavior / Ed. by H. Anisman and G. Bignami. — NY.: Plenum press, 1978. — P. 119-171.

4. Anisman H., Kokkinidis I., Sklar L.S. Contribution of

neurochemical change to stress-induced behavioral deficits. // Theory in psychopharmacology / Ed. by S.J. Cooper. — London: Academic press, 1981.

5. Bitran D., Hull E. Pharmacological analysis of male rat

sexual behavior. // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1987. — Vol. 11. — P. 365-89, P. 65-102.

6. Blackburn J.R., Pfaus J.G., Phillips A.G. Dopamine functions in appetitive and defensive behaviours. // Prog. Neurobiol. — 1992. — Vol. 39. — P. 247-279.

7. Bliss E.L. Effects of behavioral manipulations upon brain

serotonin and dopamine. // Serotonin and behavior / Ed. by J.D. Barchas, and E. Usdin. — NY.: Academic press, 1973. — P. 315-324.

8. Bonilla-Jaime H., Retana-Marquez S., Vazquez-Palacios G.,

et. al. // Neuropsychobiology. — 2003. — Vol. 48, N 2. — P. 55-58.

9. Cantor J.M., Yitzchak M., Binik J.G. Chronic fluoxetine

inhibits sexual behavior in the male rat:reversal with oxytocin. // Psychopharmacology. — 1999. — Vol. 144. — P. 355-362.

10. Carlson J.N., Fitzgerald L.W., Keller R.W., Glick S.D. Lateralized changes in prefrontal cortical dopamine activity induced by controllable and uncontrollable stress in the rat. // Brain Res. — 1993. — Vol. 630. — P. 178-187.

11. Cicardo V.H., et. al. Stress by forced swimming in the rat: effects of mienserin and moclobemide on GABAergic-

monoaminergic systems in the brain. // Comp. Biochem. Physiol. — 1986. — Vol. 83. — P. 133-135.

12. Corrodi H., Fuxe K., Lidbrink P., Olson L. Minor trasquilizers, stress, and catecholamine neurons. // Brain 1189 Res. — 1971. — Vol. 29. — P. 1-16

13. Curzon G., Dickinson S.L., Kennett G.A. Chronic corticosterone decreases 5-HT dependent responses in the rat. // Br. J. Pharmacol. — 1984. — Vol. 82. — P. 207-211.

14. De'Souza E.B., Van Loon G.R. Brain serotonin and catecholamine responses to repeated stress in rats. // Brain Res. — 1986. — Vol. 367. — P. 77-86.

15. Dorner G. Hormone-dependent brain development and neuroendocrine prophylaxis. // Exp. Clin. Endocrinol. — 1989. — Vol. 94, N 1. — P. 4-22.

16. Everitt B.J. Sexual motivation: a neural and behavioural analysis of the mechanisms underlying appetitive and copulatory responses of male rats. // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1990. — Vol. 14. — P. 217-232.

17. Gilad G.M., Mohan B.D., Finkelstein Y., Koffler B., Gilad V.H. Stress-induced activation of the hippocampal cholinergic system and the pituitary-adrenocortical axis. // Brain Res. — 1985. — Vol. 347. — P. 404-408.

18. Gladkova A.I. Role of neurotransmitters in coordination of male sexual behavior. // Neirofiziologiya/Neuro-physiology. — 2000. — Vol. 32, N 1. — P. 69-74.

19. Goldstein M., Sauter A., Ueta K., Fuxe, K. Effect of stress on central catecholamine levels. // Catecholamines and stress: Recent advances / Ed. by E. Usdin, R. Kvetnansky, and I.J. Kopin. — NY.: Elsevier, 1980. — P. 47-52.

20. Grady S.R., Meinerz N.M., Cao J. Nicotinic agonists stimulate acetylcholine release from mouse interpeduncular nucleus: a function mediated by a different nAChR than dopamine release from striatum. // J. Neurochem. — 2001. — Vol. 76. — P. 258-268.

21. Hull E.M., Bitran D., Pehek E.A., et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1988a. — Vol. 31, N 1. — P. 169-174.

22. Hull E.M., Pehek E.A., Bitran D., et al. // Pharmacol Biochem Behav. — 1988b. — Vol. 31, N 1. — P. 175-178.

23. Kennett G. A., Dickinson S. L., Curzon G. Enhancement of some 5-HT dependent behavioral responses following repeated immobilization in rats. // Brain Res. — 1985. — Vol. 330. — P. 253-263.

24. Mas M. Neurobiological correlates of masculine sexual behavior. // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1995. — Vol. 19. — P. 261-277.

25. Mas M., Rodriguez C.A., Guerra M., Davidson J., Battaner E. Neurochemical correlates of male sexual behavior. // Physiol. Behav. — 1987. — Vol. 41. — P. 341-345.

26. McGehee D.S., Heath M.J., Gelber S., Devay R., Role L.W. Nicotine enhancement of fast excitatory synaptic transmission in CNS by presynaptic receptors. // Science. — 1995. — Vol. 269. — P. 1692-1696.

27. Miura H., Naoi M., Nakamura D., Ohta T., Nagatsu T. Changes in monoamine levels in mouse brain elicited by forced swimming stress and the protective effect of a new monoamine oxidase inhibitor. // J. Neural Trans. — 1993. — Vol. 94. — P. 175-189.

28. Nakamura S. Axonal sprouting of noradrenergic locus coeruleus neurons following repeated stress and antidepressant treatment. // Prog. Brain Res. — 1991. — Vol. 88. — P. 587-598.

29. Naumenko E.V., Amstislavskaya T.G., Osadchuk A.V. Role of adrenoreceptors in activation of the hypothalamo-

hypophyseal-testicular complex of mice evoked by presentation of a female. // Probl. Endokrinol. — 1989. — Vol. 35, N 3. — P. 64-67.

1190 30. Pfaus J.G., Phillips A.G. Role of dopamine in anticipatory and consummatory aspects of sexual behavior in the male rat. // Behav. Neurosci. — 1991. — Vol. 105. — P. 727-743.

31. Retana Marquez S., Dominguez S.E., Velazquez-Moctezuma J. Muscarinic and Nicotinic Influences on Masculine Sexual Behavior in Rats. Effects of oxotremorine, scopolamine and nicotine. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1993. — Vol. 44. — P. 913-917.

32. Retana-Marquez S., Dominguez S.E., Velazquez-Moctezuma J. Effect of acute and chronic stress on masculine sexual behavior in the rat. // Psychoneu-roendocrinology. — 1996. — Vol. 21, N 1. — P. 39-50.

33. Robbins T.W., Everitt B.J. Neurobehavioural mechanisms of reward and motivation. // Curr. Opin. Neurobiol. — 1996. — Vol. 6. — P. 228-236.

34. Roth K.A., Mefford I. M., Barchas J.D. Epinephrine, norepinephrine, dopamine and serotonin: differential effects of acute and chronic stress on regional brain amines. // Brain Res. — 1982. — Vol. 239. — P. 417-424.

35. Salamone J.D. The behavioral neurochemistry of motivation: methodological and conceptual issues in studies of the dynamic activity of nucleus accumbens dopamine. // J. Neurosci. Methods. — 1996. — Vol. 64. — P. 137-149.

36. Sherman A.D., Petty F. Neurochemical basis of the action of antidepressants on learned helpnessness. // Behav. Biol. — 1980. — Vol. 30. — P. 119-134.

37. Sunanda B.S., Shankaranarayana R., Raju T.R. // Neurochem. Res. — 2000. — Vol. 25, N 12. — P. 15471552.

38. Thierry A. M., Javoy F., Glowinski J., Kety S.S. Effects of stress on the metabolism of norepinephrine, dopamine

and serotonin in the central nervous system of the rat. I. Modifications of norepinephrine turnover. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1968. — Vol. 163. — P. 163-171.

39. Verma S., Chhina J.S., Mohan K., Singh B. Inhibition of male sexual behavior by serotonin application in the medial preoptic area. // Physiol. Behav. — 1989. — Vol. 46, N 2. — P. 327-330.

40. Weiss J.M., Goodman P.A., Losito B.G., et al. Behavioral depression produced by an uncontrollable stressors: relationships to norepinephrine, dopamine and serotonin levels in various regions in the rat brain. // Brain Res. Rev. — 1981. — Vol. 3. — P. 43-49.

Bairamov A.A., Kudriavcheva T.A., Torkunova O.V. The neurochemical aspects of cholinergic modulation of sexual behavior at immobilization stress. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, N 1-2. — P. 1183-1190. Institute of Experimental Medicine RAMS, Saint-Petersburg, 197376, Russia

Summary: The aim of this study was the research of cholin-ergic neurotransmitter system role in neurochemical mechanisms of realization of sexual behavior at immobilization stress. The investigation results have shown that 6 hour's immobilization stress produces appreciable supression of sexual activity and the sharp disbalance of mediatory status in the brain structure. The activation of M-cholinergic mechanisms before stress considerably modified of neurotransmitters balance, approaching their status to control value of intact group. More significant changes registered in the DA contents and turnover in limbic system. These results indicate that protective effect of cholinergic agents on sexual function beside direct cholinergic modulation, is mediated also by augmentation of dopaminergic neurotransmitter activity in limbic system and in Ht.

Key words: stress; neurotransmitters; galantamine; sexual behavior

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)